안 전 성 유 효 성 검 토 서

(■최초, □변경)

2013년 06월  11일

종류: 안전성유효성심사(허가신청)

담당자	연구관	과 장
김자영	김소희	박윤주

신청서류를 구분하여 작성한다. ① “안전성유효성(허가신청)” 허가신청서중 안유심사시, ② “안전성유효성심사제외(허가신청)” 허가신청서중 안전성유효성제외여부 심사시, ③ “안전성유효성(단독심사)” 안전성유효성심사의뢰서만 접수시

① 회 사 명

한국아스텔라스제약주식회사

② 문서번호

20130021971

( 2013.01.31.)

③ 제 품 명

엑스탄디연질캡슐40mg(엔잘루타마이드)

④ 구분

421, 수입, 전문, 희귀

⑤ 원료약품분량

(주성분)

이 약 1캡슐 중 엔잘루타마이드 10밀리그램

⑥ 성    상

흰색 또는 미백색의 장방형 연질캡슐

⑦ 신청효능․효과

이전에 도세탁셀로 치료받았던 전이성 거세저항성 전립선암(Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer) 성인 남성 환자의 치료

⑧ 신청용법․용량

이 약의 권장량은 1일 1회 160mg(40mg 4캡슐) 이다. 이 약은 식사와 상관없이 복용할 수 있다. 씹거나 녹이거나, 캡슐을 열지말고 통째로 삼켜서 복용한다.

만일 이 약의 복용을 잊어버렸을 경우, 기억났을 때 최대한 빨리 복용하여야 한다. 이 약의 복용을 하루동안 잊어버렸을 경우엔 다음날 이 약의 일일 투여용량으로 복용을 재개한다. 1일 처방용량보다 많은 양을 복용하지 않도록 한다.

Grade 3 이상의 독성이 나타나거나 견딜수 없을 정도의 이상반응을 나타낸 환자는 1주일 혹은 증상이 Grade 2 이하로 개선될 때까지 이 약의 복용을 중지하고, 개선이 확인될 경우 동일한 용량 혹은 120mg나 80mg로 감량하여 복용을 재개한다.

강력한 CYP2C8 저해제와의 병용투여

강력한 CYP2C8 저해제와의 병용투여는 가능한 피해야 한다. 강력한 CYP2C8와 반드시 병용해야 한다면 이 약의 1일 용량을 80mg으로 줄인다. 강력한 CYP2C8 저해제와의 병용을 중지하면, 이 약의 투여량을 강력한 CYP2C8의 투여 이전으로 되돌려야 한다.

⑨ 신청저장방법 및 사용기간

유효기간 : 제조일로부터 24개월

저장방법 : 기밀용기, 실온보관

⑩ 기원 및

개발경위

-

⑪ 약리작용기전

안드로겐 수용체 신호 전달 억제

⑫ 국내외

사용현황

2012.08.31. 미국 허가(희귀 미지정)

Xtandi (enzalutamide) capsules for oral use

⑬ 관련조항

의약품 품목허가신고심사규정 제2조제7호 신약, 희귀

※ 희귀의약품 지정에 관한 규정(식약청고시 2013-1호, 2013.01.11.)

151	엔잘루타마이드(Enzalutamide)(경구제)	이전에 도세탁셀로 치료 받았던 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료

⑭ 검토결과

시정 적합

붙임 1-1. 시정사항 (허가신청시) 공문에 첨부될 내용이므로 별지 작성한다

2. 안전성․유효성 검토 요약

<붙임 1-1> 시정사항 - 한국아스텔라스제약주식회사, 엑스탄디연질캡슐40mg(엔잘루타마이드)

○ 효능효과를 아래와 같이 시정함

이전에 도세탁셀로 치료받았던 전이성 거세저항성 전립선암환자의 치료

○ 용법용량을 아래와 같이 시정함

이 약의 권장량은 1일 1회 160mg(40mg 4캡슐) 이다. 이 약은 식사와 상관없이 복용할 수 있다. 씹거나 녹이거나, 캡슐을 열지말고 통째로 삼켜서 복용한다.

만일 이 약의 복용을 잊어버렸을 경우, 기억났을 때 최대한 빨리 복용하여야 한다. 이 약의 복용을 하루동안 잊어버렸을 경우엔 다음날 이 약의 일일 투여용량으로 복용을 재개한다. 1일 처방용량보다 많은 양을 복용하지 않도록 한다.

Grade 3 이상의 독성이 나타나거나 견딜수 없을 정도의 이상반응을 나타낸 환자는 1주일 혹은 증상이 Grade 2 이하로 개선될 때까지 이 약의 복용을 중지하고, 개선이 확인될 경우 동일한 용량 혹은 120mg나 80mg로 감량하여 복용을 재개한다.

강력한 CYP2C8 저해제(예, 겜피브로질 등)와의 병용투여

강력한 CYP2C8 저해제와의 병용투여는 가능한 피해야 한다. 강력한 CYP2C8와 반드시 병용해야 한다면 이 약의 1일 용량을 80mg으로 줄인다. 강력한 CYP2C8 저해제와의 병용을 중지하면, 이 약의 투여량을 강력한 CYP2C8의 투여 이전으로 되돌려야 한다.

○ 사용상의 주의사항을 아래와 같이 시정함

1. 경고

1) 발작 : 무작위 임상시험에서 이 약 160mg을 투여한 800명 중 6명(0.8%)의 환자에서 발작이 나타났다. 위약을 투여한 환자군에서는 발작이 나타나지 않았다. 발작은  이 이 약을 투여한지 31일 ~603일에 나타났다. 발작을 경험한 환자는 치료를 중단하였으며, 발작은 해결되었다. 발작을 경험한 환자에서 이 약을 재투여한 경험은 없다. 이 약에 대한은 발작의 가능성이 있는 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다. 발작 병력이 있거나 의식 상실을 수반한 기저 뇌손상, 최근 12개월 이내의 일과성 허혈발작, 뇌혈관질환, 뇌전이, 뇌혈관기형이 있거나 혹은 발작 역치를 낮추는 약물을 병용투여 받는 환자 등에게 이 약의 투여경험은 없다.  이 약 투여와 발작의 위험이 있을 수 있으므로, 환자들은 갑작스러운 의식 소실 시 본인과 타인에게 심각한 위해를 줄 수 있는 행동과 관련한 위험성에 대해 설명받아야 한다.

2. 다음의 환자에는 투여하지 말것

1) 임신 중이거나 임신할 가능성이 있는 여성 혹은 수유부. 임산부가 복용하거나 복용중에 임신을 할 경우, 태아에 위험하며 유산의 가능성이 있음을 알려야 한다.

2) 이 약 혹은 이 약에 포함된 첨가제 성분에 대하여 과민 반응을 나타내는 환자

3. 다음의 환자에는 신중히 투여할 것

1) 이 약은 일부 의약품과의 상호작용이 관찰되었기 때문에, 다음의 환자들에게 투여 시 주의를 기울여야 한다.

- 강력한 CYP2C8 저해제나 유도제를 복용하는 환자

- 강력한 CYP3A4 유도제나 중등도의 CYP3A4 유도제를 복용하는 환자

- CYP3A4, CYP2C9, CYP2C1으로 대사되는 의약품을 복용하는 환자

4. 이상반응

1) 도세탁셀 치료를 받은 전이성 거세 저항성 전립선암 환자를 대상으로 진행된 무작위 3상 임상시험 (AFFIRM)에서 이 약을 위약 (N = 399)과 비교하여 160 mg 용량으로 1일1회 투여하였다(N = 800). 이 약 치료기간의 중앙값은 8.3개월이었고 위약은 3.0개월이었다. 모든 환자들은 안드로겐 차단요법을 계속 하였다. Glucocorticoid의 복용은 필요하지 않았으나 금지하지는 않았다. 임상시험 기간동안 엑스탄디 투여군의 48%와 위약 투여군의 46%가 Glucocorticoid를 투여받았다.

0.8%의 환자에게서 발작이 발생하였으며, 가장 흔한 이상반응은 홍조와 두통이었다.

2) 위약대조 3상 임상시험 (AFFIRM)에서 나타난 이상반응은 아래와 같다.

<표 1: 위약대조 3상 임상시험에서 나타난 이상반응>

	매우 흔하게 (≥ 1/10)	흔하게 (≥ 1/100 이고< 1/10)	흔하지 않게(≥ 1/1,000 이고 < 1/100)
혈액 림프계	빈혈	호중구감소증§	백혈구감소증§
위장관계	오심 변비 설사 구토
전신	피로
감염 및 체내침입		비인두염
정신신경계		환시§ 불안§ 불면증
신경계	두통§	인지장애§ 기억 이상§ 감각이상	발작§ 기억상실증§ 집중력 장애§
혈관계	홍조§	고혈압§
피부 및 피하조직		피부 건조증§ 가려움증§
근골격계 및 결합조직계	뼈통증, 근골격통증	골절※§, 근육경직
비뇨기계		혈뇨, 빈뇨증, 요저류
상해, 중독 및 합병증		낙상§

※병리학적 골절을 제외한 모든 골절

§약물과의 인과관계가 확인된 이상반응

3) 발작 : 무작위 3상 임상 시험에서, 이 약을 1일 1회 160mg 투여받은 800명의 환자들 가운데 6명 (0.8%)이 발작을 경험하였으나, 위약을 투여받은 환자에서는 발작은 발생되지 않았다. 발작의 위험을 증가시킬 수 있는 잠재적인 기여 요인이 몇몇 환자들에게 존재하고 있었다. 3상 임상시험에서는 발작의 경험이 있거나 발작의 위험 인자를 가지고 있는 환자는 제외되었다. 전임상 데이터 및 용량-증량 시험에 반영된 것과 같이, 투여량은 발작 위험의 중요한 예측변수로 보여진다.

5. 일반적 주의

1) 경증∼중등도의 신장애 환자들(30 mL/min ≤ creatinine clearance [CrCL] ≤ 89 mL/min)에게 초기 용량의 조절은 필요하지 않다. 중증의 신장애 환자(CrCL < 30 ml/min)와 말기 신장질환 환자들에 대해선 평가된 바 없다. 이 약의 신기능 손상과 관련한 연구는 수행되지 않았다. 전이성 거세저항성 전립선암 환자와 건강한 피험자를 대상으로 진행한 임상시험에서 얻은 data를 이용한 집단약동학 분석 결과에 따르면, 경증∼중등도의 신장 질환을 가지고 있었던 환자(30 mL/min ≤ creatinine clearance [CrCL] ≤ 89 mL/min) 에게 정상의 신장 기능을 가진 환자 및 피험자(CrCL ≥ 90 mL/min)와 비교하여 이 약 청소율의 의미있는 차이는 확인되지 않았다.

2) 경증∼중등도의 간장애 환자(각각 Child-Pugh Class A와 B)들에게 초기 용량의 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자(Child-Pugh Class C)에 대해선 평가된 바 없다. 간기능 손상과 관련한 연구에서 정상적인 간기능을 가진 건강한 피험자를 대조군으로 하여 경증(Child-Pugh Class A) 및 중등도(Child-Pugh Class B)의 간장애 환자에서의 이 약과 대사체(N-desmethyl enzalutamide)의 전신 노출을 비교하였다. 이 약과 N-desmethyl enzalutamide의 AUC는 경증 및 중등도의 간장애 환자와 정상적인 간기능을 가진 환자에서 비슷하게 나타났다.

3) 집단 약동학 분석에서 체중(46∼163 kg)과 나이(41∼92 세)는 이 약의 노출에 임상적으로 의미있는 영향을 주지 않는 것으로 나타났다.

4) 건강한 피험자를 대상으로 고지방 식이 후와 공복 상태에서 이 약 160mg을 경구투여 하였다. 고지방 식이는 이 약이나 N-desmethyl enzalutamide의 AUC에 영향을 주지 않았다.

5) 이 약은 발생기 태아에 위험을 초래할 수 있다. 임신 가능성이 있는 여성과 성관계를 할 경우 콘돔 또는 다른 수정을 조절 할 수 있는 방법을 사용하여야 한다. 엑스탄디캡슐 치료 중 및 치료 후 3개월 동안 이러한 조치가 필요하다.

6. 상호작용

1) 건강한 피험자에서 강력한 CYP2C8 저해제(겜피브로질)와의 병용투여는 이 약와 대사체인 N-desmethyl enzalutamide의 AUC를 상승시켰다. 가능한 이 약과 강력한 CYP2C8 저해제의 병용투여는 피하여야 한다. 이 약과 강력한 CYP2C8 저해제의 병용투여가 반드시 필요한 경우, 이 약의 용량을 줄여야 한다.

이 약의 약동학에 대한 CYP2C8 유도제의 영향이 생체내 시험으로 평가되지는 않았다. 이 약과 강력한 CYP2C8 유도제 혹은 중등도의 CYP2C8 유도제(예 : 리팜피신)와의 병용투여는 이 약의 혈중 노출에 영향을 줄 수 있어 가능하면 병용투여를 피해야 한다. CYP2C8를 유도할 가능성이 없거나 낮은 의약품을 병용 투여제로 선택하는 것이 권장된다.

2) 건강한 피험자에서 강력한 CYP3A4 저해제(예 : 이트라코나졸)와의 병용투여는 이 약과 대사체인 N-desmethyl enzalutamide의 AUC를 1.3배 상승시켰다.

이 약의 약동학에 대한 CYP3A4 유도제의 영향이 생체내 시험으로 평가되지는 않았다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용투여는 이 약의 혈중 노출을 감소시킬 수 있어 가능하면 병용투여를 피해야 한다. CYP3A4를 유도할 가능성이 없거나 낮은 의약품을 병용 투여제로 선택하는 것이 권장된다. 중등도의 CYP3A4 유도제와 St. John's Wort 역시 이 약의 혈중 노출을 감소시킬 수 있어 가능하면 피해야 한다.

- 강력한 CYP3A4 유도제 : 카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리파부틴, 리팜핀, 리파펜틴

- 중등도의 CYP3A4 유도제 : 보세탄, 에파비렌즈, 에트라비린, 모다피닐, 나프실린

3) 이 약은 사람에게 CYP3A4의 강력한 유도제이며 CYP2C9 및 CYP2C19의 중등도 유도제이다. 정상 상태에서 이 약은 미다졸람(CYP3A4의 기질), 와파린(CYP2C9의 기질) 및 오메프라졸(CYP2C19의 기질)의 혈중 노출을 감소시킨다. 이 약은 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19로 대사되는 치료 영역이 좁은 약물들의 노출을 감소시킬 수 있기 때문에 병용투여는 피해야 한다. 와파린과의 병용 투여가 불가피하다면, 추가적인 INR 모니터링을 실시한다.

- CYP3A4로 대사되는 치료 영역이 좁은 약물 : 알펜타닐, 시클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모짓, 퀴니딘, 시롤리무스, 타크로리무스

- CYP2C9로 대사되는 치료 영역이 좁은 약물 : 페니토인, 와파린

- CYP2C19로 대사되는 치료 영역이 좁은 약물 : S-메페니토인

7.  임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 임신중이거나 임신 가능성이 있는 여성에게 사용해서는 안된다.

2) 이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 수유부에게는 이 약을 사용하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확인되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

무작위 3상 임상 시험에서 이 약을 투여받은 800명의 환자 중, 71%는 65세 이상이었으며, 25%는 75세 이상이었다. 이러한 환자들과 젊은 환자들 사이에 전반적인 안전성과 유효성의 차이는 관찰된 바 없다.

10. 과량 투여시의 처치

과량 투여시, 이 약의 치료를 중단하고 이 약물의 반감기가 5.8일이라는 점을 고려하여 일반적인 지지요법을 시작한다. 용량 증가 시험에서 1일 투여량이 240mg 미만인 경우 발작은 보고되지 않았으나, 1일 투여량이 360mg, 480mg, 600mg인 경우 각각 1명씩, 3명의 발작이 보고되었다. 환자들은 과량투여 후 발작 위험이 증가될 수 있다.

11 보관 및 취급상의 주의사항

어린이의 손이 닿지 않는 곳에 둔다.

12. 기타

이 약의 약리 활성 농도와 동일하게 진행된 비임상 반복투여 독성시험에 따르면, 이 약의 치료로 인해 남성 생식능력의 장애가 나타날 수 있다. 랫트에서 진행된 26주 시험에서 30 mg/kg/day 이상의 용량(AUC를 근거로 사람에서의 노출과 동일)에서 고환과 정낭의 수축이 관찰되었다. 개에서 진행된 4주, 13주 시험에서 4 mg/kg/day 이상의 용량(AUC를 근거로 사람에서의 노출의 0.3배)에서 정자형성저하증과 고환 및 부고환의 수축이 관찰되었다.

<붙임 2> 안전성․유효성 검토 요약 - 한국아스텔라스제약주식회사, 엑스탄디연질캡슐40mg(엔잘루타마이드)

○ 관련규정 :의약품의 품목허가․신고․심사규정(식품의약품안전청고시 제2011-82호, 2011.12.30.) 제5조 및 [별표1] I. 신약, 희귀

자료번호	1. 기원	2. 물리화학적 성질		3. 안정성				4. 독성								5. 약리				6. 임상		7. 외국현황	8. 국내현황
		가. 원료	나. 완제	가. 원료		나. 완제		가. 단회	나. 반복	다. 유전	라. 생식	마. 발암성	바. 기타			가. 효력	나. 일반약리	다. AD ME	라 상호작용	가. 임상	나. 가교
				1) 장기가속	2) 가혹	1) 장기가속	2)]가혹						국소	의존	항원면역
자료 범위	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	△	△	△	△	○	○	○	○	○	○	○	○
제출 여부	○	×	×	×	×	○	×	○	○	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×	○	×	○	○

○ 제출자료 목록

1. 기원, 발견 및 개발경위에 관한 자료

3. 안정성에 관한 자료

나. 완제의약품에 관한 자료

1) 장기보존시험 또는 가속시험 자료

2)　가혹시험자료

4. 독성에관한 자료

가. 단회투여독성시험자료

나. 반복투여독성시험자료

5. 약리작용에 관한 자료

가. 효력시험자료

나. 일반약리시험자료 또는 안전성 약리시험자료

다. 흡수, 분포, 대사 및 배설시험자료

6.	임상시험성적에 관한 자료

6.가.	임상시험자료집(Clinical Data Package, CDP)

6.가.1.	A Phase I open label study to investigate the mass balance and biotransformation of a single oral 160 mg (100 μCi) dose of 14C-MDV3100 (ASP9785) in healthy male subjects (9785-CL-0001)

6.가.2.	A Phase 1, Single-Center, Open-Label, Randomized, Two-Period Pilot Bioequivalence and Food-Effects Study of Two Formulations of MDV3100 Following a Single 160 mg Dose in Healthy Male Subjects (MDV3100-05)

6.가.3.	A Phase 1, Open-Label, Dose-Escalation Safety and Pharmacokinetic Study of MDV3100 in Patients with Castration-Resistant Prostate Cancer(S-3100-1-01)

6.가.4. A Phase I Randomized, Open-label, 3-arm Parallel-design Study to Determine the Effect of Multiple-dose Gemfibrozil or Itraconazole on the Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Single-dose MDV3100 (ASP9785) in Healthy Male Subjects –ISN 9785-CL-0006

6.가.5. A Phase I Open-label Study to Evaluate the Effect of Multiple Doses of MDV3100 (ASP9785) on the Pharmacokinetics of Substrates for CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 in Patients with Castration-resistant Prostate Cancer –ISN 9785-CL-0007

6.가.6. A Phase I, Non-randomized, Open-label, Single-dose Study to Investigate the Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of MDV3100 in Male Subjects with Mild or Moderate Hepatic Impairment and Normal Hepatic Function–ISN 9785-CL-0009

6.가.7. A Study of Continuous Oral Dosing of a Novel Antiandrogen MDV3100, in Castration-Resistant Bone Metastatic Prostate Cancer Patients Evaluating the Tumor Micro-Environment–CRPC-MDA-1

6.가.8. AFFIRM: A Multinational Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Efficacyand Safety Study of Oral MDV3100 in Patients with Progressive Castration-Resistant Prostate Cancer Previously Treated with Docetaxel-Based Chemotherapy- CRPC2

7. 외국사용현황에 관한 자료

8. 국내유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

<심사자 종합적 검토의견>

• 희귀의약품으로 지정되어 독성시험자료 중 단회독성시험, 13주 반복투여 독성시험자료를 제출하였으며, 효력시험자료는 임상시험자료로 갈음하였음.

1. 기원, 발견 및 개발경위에 관한 자료

1.1 기원 및 개발경위

엔잘루타마이드(Enzalutamide)는 이전에 도세탁셀 치료를 받은 전이성 거세 저항성 전립선암이 있는 성인 남성의 치료를 위해 사용하도록 개발된 신약/신물질(NCE) 입니다.

엔잘루타마이드는 안드로겐 수용체 신호전달 경로에서 몇 개의 단계를 표적으로 하는 안드로겐 수용체 신호전달 저해제입니다. 엔잘루타마이드는 1) 안드로겐 수용체에 대한 안드로겐의 결합을 경쟁적으로 억제하며, 2) 활성화된 수용체의 핵내 이동을 억제하고, 3) 항-안드로겐에 저항성이 있는 전립선암 세포에서 그리고 안드로겐 수용체 과발현 상항에서도 DNA와 활성화된 안드로겐 수용체의 관계를 억제하는 효과를 가지고 있습니다. 엔잘루타마이드 치료는 전립선암 세포의 성장을 감소시키며 암세포 사멸과 종양의 퇴행을 유도할 수 있습니다. 엔잘루타마이드는 안드로겐 수용체 효능제 작용은 없습니다.

엔잘루타마이드는 이전에 도세탁셀 치료를 받은 거세 저항성 전립선암 환자를 대상으로 한 제3상 임상시험인 CRPC2 (AFFIRM)에서 위약과 비교하여 전체 생존기간을 임상적으로 유의미하고 통계적으로 유의하게 연장시키는 것으로 입증되었습니다. 또한, 엔잘루타마이드로 치료 결과, 주요 2차 평가변수인 PSA 진행까지의 시간, 방사선학적 무진행 생존기간, 최초의 골격 관련 사례 발생까지의 시간이 유의하게 향상되었습니다. 또한, 엔잘루타마이드는 내약성이 우수하였다. 이러한 제3상 핵심 시험의 결과가 본 시판허가신청서의 토대를 구성합니다.

현재 엔잘루타마이드는 전세계 최초로 미국에서 2012년 6월 28일 US-FDA에 의해 허가 승인이 이루어져 시판중에 있으며, 동일한 자료로 유럽에서 허가 진행 중입니다.

한국의 경우 미국, 유럽에 이어 전세계 3번째로 허가 진행이 이루어 지게 되었으며, 2013년 1월 11일 “이전에 도세탁셀로 치료받은적이 있는 거세저항성 전립선암(Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer) 성인 환자의 치료”의 효능효과로 희귀의약품으로 지정되었습니다.

3. 안정성에 관한 자료

3.1 원료의약품

- 해당사항 없음

3.2 완제의약품

3.2.1 장기보존시험

- 시험조건 : 25℃，60%RH, PVC/PCTFE/Alu blisters(4 capsules per cavity), 12개월

- 기시항목 : 성상, 확인(HPLC : UV, Photo diode array), 순도(유연물질), 함량균일성, 용출, 함량

※ [별표13]에 따른 제제학적 시험항목에 따라 미생물한도(△), 용출, 제제균일성 시험을 실시해야 하며, 미생물한도시험을 제외하고는 기시항목으로 설정하고 있으므로 타당함

- 시험항목 : 성상, 확인, 순도, 미생물 한도, 수분, 용출, 함량

3.2.2 가속시험

- 시험조건 : 40℃，75%RH, PVC/PCTFE/Alu blisters(4 capsules per cavity), 6개월

- 기시항목 : 성상, 확인(HPLC : UV, Photo diode array), 순도(유연물질), 함량균일성, 용출, 함량

- 시험항목 : 성상, 확인, 순도, 용출, 수분, 함량

3.2.3 가혹시험

- 시험조건

4. 독성에 관한 자료

4.1. 독성시험자료

4.1.1. 개요

① 단회독성동태시험자료

․ 랫드에서의 최대내약용량은 200mg/kg이며, 원숭이에서의 최대내약용량은 확인되지 않음

② 반복투여독성시험

․ 랫드(26주)에서의 NOAEL은 100mg/kg/day이며, 비글견(13주)에서는 20mg/kg/day 임

③ 생식․발생독성시험

․ 요약자료(원본 제출, 번역본 미제출)만 제출하였으며, 배태자발생독성시험(마우스, non-GLP)만 실시하였으며, 태아에서의 발생결함이 나타남.

․ 희귀의약품 지정에 따라 자료제출 면제 가능

④ 유전독성시험

․ 요약자료(원본 제출, 번역본 미제출)만 제출하였으며, 복귀돌연변이시험, 소핵, 염색체이상시험 음성

․ 희귀의약품 지정에 따라 자료제출 면제 가능

⑤ 기타독성시험

․ 발암성-실시하지 않음

․ 희귀의약품 지정에 따라 자료제출 면제 가능

4.1.2. 검토의견

• 희귀의약품으로 제28조에 의해 단회독성시험, 1∼3개월 반복투여독성시험자료로 독성시험자료를 갈음할 수 있으며, 단회독성시험자료로 마우스, 비글견의 경구투여 자료를 제출하였으며, 반복투여독성시험자료로 랫드와 비글견의 13주 이상의 반복투여 독성시험자료를 제출함

• 주로 나타난 독성 증상은 혈액학적 변화와 장기의 무게변화이나, 회복기간에 다소 회복되었으며, 전립선 위축 등은 약리작용과 관련된 것임

5. 약리에 관한 자료

• 효력시험자료, 안전성약리에 관한 자료, 흡수대사분포배설에 관한 자료를 요약자료(원본 제출, 번역본 미제출)로만 제출하고, 시험결과보고서를 제출하지 않음

• 다음 내용은 요약자료에서 발췌한 내용임

5.1. 효력시험

• AR 결합의 억제

• AR 핵내 이동의 억제

• AR 크로마틴 연계의 억제

• AR 의존성 전사 및 암세포 증식의 억제

• 세포 사멸 및 종양 퇴행의 유도

• 효능제 작용 없음

• Based on in vitro data, M2 is an active metabolite that demonstrates key primary pharmacodynamics of similar potency to MDV3100, while M1 is an inactive metabolite

5.2. 일반약리시험(또는 안전성약리시험)

- 일반증상 및 행동에 미치는 영향

- 중추신경계에 미치는 영향 : 기능 관찰적 필수 평가변수에 대해 시험 항목 관련 영향이 없었다(예: 일반적 활동 또는 각성, 신경근육 기능, 감각운동 기능, 자율신경 기능, 또는 일반적인 생리학적 측정)

- 호흡기계에 대한 영향 : 임상적 관찰 또는 호흡기 기능 평가에 대해 영향을 주지 않았다.

- 순환계 대한 영향 : hERG 전류를 15.7 μM의 IC50으로 억제

5.2.3. 흡수․분포․대사․배설에 관한 시험

1) 흡수

라브라솔 용액으로서의 MDV3100은 마우스, 랫트, 개, 원숭이에서 경구 투여 후 잘 흡수된다. 낮은 용량에서, 랫트 및 개에서의 경구 생체이용률은 70%보다 높고 용량 크기가 증가하면 감소한다

2) 분포

랫트 및 개에서 MDV3100 분포 부피는 체내 총 수분 부피보다 2배 정도 크며, 이는 혈관 외 분포가 많다는 것을 암시한다.

3) 대사

비착색 랫트 대상 데이터는 모든 조직에 신속하고 광범위하게 분포함을 확인하였다. 약물 유래 방사능의 최대 농도는 대부분의 조직에서 투여 후 4시간에 발생하였고, 최고 농도를 지닌 조직은 지방, 위, 간이었다. 조직에서의 최종 제거 반감기(t1/2) 값은 시상하부에서의 7.27 시간부터 간에서의 29.5시간까지의 범위였다. 랫트 및 마우스에서의 데이터는 MDV3100, M1, M2가 혈액뇌장벽(BBB)을 통과할 수 있음을 보여준다. 혈장에서 MDV3100의 생체외(in vitro) 단백질 결합은 일반적으로 마우스(95%~97%), 랫트(94%), 토끼(89%~90%), 개(94%~96%), 인간(97%~98%)에서 유사하였고, 혈장 단백질 결합의 정도는 넓은 범위의 농도에 걸쳐 일정하였다(0.05~25 μg/mL)

M1 및 M2는 주요한 인간 대사체로 고려된다. 160mg/day MDV3100을 항정상태까지 복용한 인간에서의 혈장 노출과 관련하여, 랫트 및 개에서의 최고 평균 M1 노출량은 각각 인간에서의 평균 M1 노출량의 96% 및 125%였고, 랫트 및 개에서의 최고 평균 M2 노출량은 각각 인간에서의 평균 M2 노출량의 10%보다 낮았다

4) 배설

소변, 대변, 담즙 배설은 14C-MDV3100 경구 투여 후 신체로부터 약물 유래 방사능을 제거하는 데 중요한 역할을 한다. 랫트에서 소변 및 대변 경로는 동등하게 중요한 방사능 배설 경로이며(주로 대사체로서), 장간 재순환의 증거가 된다. 모든 종에서 M1 또는 유사한 카르복시산은 소변으로 배설되는 주요한 약물 유래 산물이다. 변화하지 않은 모약물 MDV3100 및 M2는 소변에서 검출되지 않거나(랫트 및 개) 미량으로 검출되었다(인간).

5.2.4. 검토의견

• Module 2의 요약자료(원본 제출, 번역본 미제출)만 제출하였으나, 회사 제출자료에서 “본 제제는 2012년 1월 11일 「희귀의약품 지정에 관한 규정」(식품의약품안전청 고시 제2013-1호, 2013. 1.11.)에 따라 희귀의약품으로 지정되어 일부 자료가 면제되며, 특히 효력시험자료의 경우 「의약품등의 허가·신고·심사 규정」(식품의약품안전청 고시 제2012-103호, 2012. 9.26.) 제28조 제1항에 따라 임상시험자료로 갈음할 수 있을 것으로 사료됩니다.”로 면제 요청하였으며, 면제사유가 제28조 1항에 따라 타당함

• 효력시험 자료는 AR 수용체 억제작용이 타당하며, 안전성 약리시험에서 특이사항이 없으며, ADME 자료를 통해 완만하게 배설된다는 요약자료(원본 제출, 번역본 미제출)를 제출함.

6. 임상시험에 관한 자료

• 신청 효능․효과 :

이전에 도세탁셀로 치료받았던 전이성 거세저항성 전립선암(Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer) 성인 남성 환자의 치료

• 신청 용법․용량 :

이 약의 권장량은 1일 1회 160mg(40mg 4캡슐) 이다. 이 약은 식사와 상관없이 복용할 수 있다. 씹거나 녹이거나, 캡슐을 열지말고 통째로 삼켜서 복용한다.

만일 이 약의 복용을 잊어버렸을 경우, 기억났을 때 최대한 빨리 복용하여야 한다. 이 약의 복용을 하루동안 잊어버렸을 경우엔 다음날 이 약의 일일 투여용량으로 복용을 재개한다. 1일 처방용량보다 많은 양을 복용하지 않도록 한다.

Grade 3 이상의 독성이 나타나거나 견딜수 없을 정도의 이상반응을 나타낸 환자는 1주일 혹은 증상이 Grade 2 이하로 개선될 때까지 이 약의 복용을 중지하고, 개선이 확인될 경우 동일한 용량 혹은 120mg나 80mg로 감량하여 복용을 재개한다.

강력한 CYP2C8 저해제와의 병용투여

강력한 CYP2C8 저해제와의 병용투여는 가능한 피해야 한다. 강력한 CYP2C8와 반드시 병용해야 한다면 이 약의 1일 용량을 80mg으로 줄인다. 강력한 CYP2C8 저해제와의 병용을 중지하면, 이 약의 투여량을 강력한 CYP2C8의 투여 이전으로 되돌려야 한다.

6.가.	임상시험자료집(Clinical Data Package, CDP)

단계	임상시험제목	대상환자 투여용량	평가항목 결과
1상	PK, 질량 수지 및 생체변환 (대사, 배설) 시험 (9785-CL-0001)	시험약 160mg 피험자 6명(남성) -14C-MDV3100 (100 μCi)과 병용하여 160 mg MDV3100 (4 × 40 mg 캡슐)이 투여	-소변 및 대변 내 14C-방사능의 총 회수율 평균은 투여된 용량의 84.6%(개별 피험자에서 75.4% ~ 92.0%) - 14C-방사능의 주된 배설경로는 소변(용량 중 71.0%), 주로 대사산물의 형태로서 배설. 이 방사능량 중 나머지는 대변을 통해 배설 (용량 중 13.6%) 이 때 미량의 모약물(parent) MDV3100가 불변상태로 함께 배설되어 (용량 중 0.39%), 해당 용량의 최소 84.2% 이상이 흡수됨
1상	음식물 영향 시험 (MDV3100-05)	시험약 160mg, 공복 30명, 식후 30명(남성) -공복상태 또는 식후 상태 (용량 투여 30분 전에 표준 FDA 고지방, 고칼로리 아침식사)	-공복시 Cmax가 30% 낮고 Tmax도 1시간 늦으나, AUC의 변화가 없고, 음식으로 인한 흡수율은 임상적으로 유의하지 않으므로 음식과 관계없이 투여 가능
1상	S-3100-1-01 내성 용량까지 투여량을 상승시키는 개방형, 비대조군, 용량 상승 시험	30mg/일, 60mg/일, 150mg/일, 240mg/일, 360mg/일, 480mg/일, 600mg/일 최대 내약 용량이 240mg/일로 결정된 이후에 환자들은 최대 내약 용량으로 시험약을 투여 받았다. 140명(5개기관)	-평가변수 : PSA 수치 변화(150mg까지는 용량 비레적으로 증가, (30mg/일의 투여량에서는 환자의 33.3%, 60mg/일의 투여량에서는 환자의 59.3%, 150mg/일의 투여량에서는 환자의 66.7%)), imaging에서의 질환 진행(이전치료를 받지 않은 자 : 32.3%, 이전 치료를 받은 자 : 14.3%), 순환 종양 세포 수의 변화(121명 중 72명이 5개 미만, 56명이 5개미만 유지, 49명 중 21명이 5개 미만 유지) -360mg 이상에서 4명의 환자에서 5건의 용량제한독성이 나타남(발진, 착란, 발작)
1상	약물간 상호작용 시험(gemfibrozil : CYP2C8 저해, itraconazole : CYP3A4 저해) (9785-CL-0006)	시험약 160mg, 600mg 겜피보르질, 200mg 이트라코나졸 건강한 남성 피험자 41명	-MDV3100, M1, M2 농도는 혈장에서 측정 -겜피브로질은 MDV3100 및 그 대사체에 다음과 같은 영향을 미치는 것으로 확인되었다: MDV3100 AUC432h는 153%까지 증가되었으나 (기하평균 [GM] 비: 2.53; 90% 신뢰구간 [CI]: 2.19-2.91) Cmax는 18%까지 감소되었다 (GM 비: 0.82; 90% CI: 0.72 – 0.93), MDV3100 및 M2의 합의 경우, AUC432h는 39%까지 증가되었으나 (GM 비: 1.39; 90% CI: 1.26-1.53), Cmax는 16%까지 감소되었다 (GM 비: 0.84; 90% CI: 0.75-0.95). -이트라코나졸은 MDV3100 AUCinf는 41%까지 증가되었으나 (GM 비: 1.41; 90% CI: 1.20 –.65) Cmax는 본질적으로 동일하였다 (GM 비: 0.98; 90% CI: 0.86 –1.11). MDV3100 + M2의 경우, AUCinf는 28%까지 증가되었으나 (GM 비: 1.28; 90% CI: 1.17 –1.41) Cmax는 본질적으로 동일하였다 -이 시험의 결과는 CYP2C8이 MDV3100의 대사와 활성 대사체인 M2의 형성에서 중요한 역할을 수행한다는 사실을 제시해준다. CYP3A4는 MDV3100의 대사에서 미미한 역할을 수행한다.
1상	약물상호작용 (9785-CL-0007)	시험약 160mg, 거세 저항성 전립선암 (CRPC) 환자 14명 (CYP2C8 기질 : pioglitazone, CYP2C9 기질 : S-warfarin, CYP2C19 기질 : omeprazole, CYP3A4 기질 : midazolam)	- MDV3100, M1, M2 농도는 혈장에서 측정 - CYP2C8에 임상적으로 유의한 효과를 나타내지 않으며, CYP2C9 및 CYP2C19의 적정한 유도제이며, CYP3A4의 강력한 유도제 - 1명의 투여 중단 (2등급의 대발작), 1명에서 가슴 통증, 어지럼증, 호흡장애, 오심
1상	건강한 자원자와 환자군을 대상으로 한 간장애 시험 (9785-CL-0009)	시험약 160mg, 피험자 33명 - 간대사에 의해 배설이 나타남에 따른 간장애에 대한 영향 실험군은 경증의 간기능 손상 피험자 8명 (Child-Pugh A, A1군)과 간기능 정상인 대조군 8명 (A2군), B군은 중등도의 간기능 손상 피험자 8명 (Child-Pugh B, B1군)과 간기능 정상인 대조군 8명 (B2군)	-경증의 간손상이 있는 피험자들에서, M1, M2 및 MDV3100 + M2에 대한 노출량 매개변수 (AUCinf or AUClast, Cmax, AUCinf,u 또는 AUClast,u, Cmax,u)는 건강한 대조군 피험자들과 비교하여 최대 1.30배 더 높았다. -중등도의 간손상이 있는 피험자들에서, 이러한 노출량 매개변수는 건강한 대조군 피험자들과 비교하여 최대 1.18배 더 높았다. -이상반응 : 여성형 유방증, 고혈압위기 -결론 : 경증 및 중등증 간손상환자에서의 용량조절은 필요하지 않음
2상	CRPC-MDA-1 전이 진행성 거세 저항성 전립선암 환자를 대상으로 골수 전이에 대한 생검과 항암 치료를 활용한 종양 생존/저항 경로와 안드로겐 수용체 신호에 대한 상관관계를 파악	160mg/일 60명	- 평가변수 : PSA 반응(58명중 43명(74.1% 감소), 50% 이상 감소 27명, 90% 이상 감소 13명, 도세탁셀 화학요법 치료를 받은 경험이 없는 환자들의 43.8%가 PSA 수치가 50% 이상 감소하였으며, 31.3%가 PSA 수치가 90% 이상 감소, 도세탁셀 화학요법 치료를 받은 경험이 있는 환자군에서는 47.6%에 해당하는 환자가 PSA 수치가 50% 이상 감소하였으며, 도세탁셀 화학요법 치료를 받은 경험이 있는 환자의 19.0%가 PSA 수치가 90% 이상 감소), 골 전환 표지자의 변화
3상	CRPC2 도세탁셀에 기반한 화학요법 치료를 1차 또는 2차의 경험이 있으며, 질환 진행상태인 거세 저항성 전립선암 환자 (Pivotal)	1199명(156개 기관) 시험약 160mg 투여군 : 800명 위약 투여군 : 399명	-일차평가변수 : 전체 생존기간(OS) : 시험군 18.4개월, 위약 13.6개월, 사망 확률에 대한 층화 위험비는 0.631이었다(95% 신뢰구간: 0.529, 0.752) -이차유효성 평가변수 : PSA 진행까지의 기간(시험군 8.6개월, 위약 3.3개월), 방사선학적 무진행 생존기간(시험군 8.3개월, 위약 2.9개월, 층화위험비 0.404), 골관련 질환이 최초로 발생한 시점까지의 기간(시험군 16.7개월, 위약 13.3개월), 삶 -50% PSA 감소 비율 : 시험군 54%, 위약 대조군 1.5%(P<0.0001) -연조직 반응률 : 시험군 29%, 위약대조군 4% -무진행 생존기간 : 시험군 8.3개월, 위약 대조군 3개월 -위약군 대비 우월성 검증 -이상반응 : 설사, 피로, 말초부종, 근골격통, 근육위축, 두통, 감각이상, 불면증, 불안, 혈뇨, 홍조, 고혈압 등 위약보다 많이 발생

6.1.2 검토의견

- 임상에 사용한 160mg의 용량은 1상의 용량 증량 시험의 결과(240mg은 용량 제한 독성인 피로에 의해 MTD로 결정되었으며, 50% 이상 PSA 감소의 용량 반응성이 150mg까지만 나타나기 때문에 40mg 4캡슐 투여할 수 있는 160mg 선정) 에 따라 타당하며, “이전에 도세탁셀로 치료받았던 전이성 거세 저항성 전립선환자”를 대상으로 한 치료적 확증 임상시험에서 일차평가변수인 전체생존기간(OS)이 위약군 대비 유의하게 연장되어 우월성을 입증함

6.2. 가교자료 : 가교면제신청, 사유 : 희귀의약품으로 가교자료 제출 면제

7. 국내유사제품 비교검토

	한국	미국	EU
품목명	엑스탄디연질캡슐40mg(엔잘루타마이드)	Xtandi capsule 40mg(Enzalutamide)	Xtandi soft capsule 40mg(Enzalutamide)
주성분 및 함량	엔잘루타마이드 40mg	Enzalutamide 40mg	Enzalutamide 40mg
허가일	-	2012.06.28	허가 진행 중
허가권자	한국아스텔라스제약(주)	Astellas Pharma US, Inc.	Astellas Pharma Co. Ltd.,
효능효과	이전에 도세탁셀로 치료받았던 전이성 거세저항성 전립선암(Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer) 성인 남성 환자의 치료	이전에 도세탁셀로 치료받은적이 있는 거세저항성 전립선암(Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer) 성인 환자의 치료	-
용법용량	이 약의 권장량은 1일 1회 160mg(40mg 4캡슐) 이다. 이 약은 식사와 상관없이 복용할 수 있다. 씹거나 녹이거나, 캡슐을 열지말고 통째로 삼켜서 복용한다. 만일 이 약의 복용을 잊어버렸을 경우, 기억났을 때 최대한 빨리 복용하여야 한다. 이 약의 복용을 하루동안 잊어버렸을 경우엔 다음날 이 약의 일일 투여용량으로 복용을 재개한다. 1일 처방용량보다 많은 양을 복용하지 않도록 한다. Grade 3 이상의 독성이 나타나거나 견딜수 없을 정도의 이상반응을 나타낸 환자는 1주일 혹은 증상이 Grade 2 이하로 개선될 때까지 이 약의 복용을 중지하고, 개선이 확인될 경우 동일한 용량 혹은 120mg나 80mg로 감량하여 복용을 재개한다. 강력한 CYP2C8 저해제와의 병용투여 강력한 CYP2C8 저해제와의 병용투여는 가능한 피해야 한다. 강력한 CYP2C8와 반드시 병용해야 한다면 이 약의 1일 용량을 80mg으로 줄인다. 강력한 CYP2C8 저해제와의 병용을 중지하면, 이 약의 투여량을 강력한 CYP2C8의 투여 이전으로 되돌려야 한다.	이 약 160mg(40mg 4캡슐)을 하루에 한번 식이와 상관없이 복용한다. 평소 복용 시간에 이 약의 복용을 잊어버렸을 경우, 정해진 시간에 가장 근접한 시간에 처방대로 이 약을 복용한다. 이 약의 복용을 하루동안 잊어버렸을 경우, 평소 복용시간에 이 약의 일일 투여용량으로 복용을 재개한다. Grade 3 이상의 독성이 나타나거나 견딜수 없을 정도의 이상반응을 나타낸 환자는 1주일 혹은 증상이 Grade 2 이하로 개선될 때까지 이 약의 복용을 중지하고, 괜찮다면 동일한 용량 혹은 120mg나 80mg로 감량하여 복용을 재개한다. 강력한 CYP2C8 저해제와의 병용투여 강력한 CYP2C8 저해제와의 병용투여는 가능한 피해야한다. 강력한 CYP2C8와 반드시 병용해야할 경우 Xtandi의 1일 용량을 80mg로 줄인다. 강력한 CYP2C8 저해제와의 병용을 중지하면, 엑스탄디의 투여량을 강력한 CYP2C8의 투여 시작 이전으로 되돌린다.	-
포장단위	112캡슐 Blister	120캡슐 병포장	112캡슐 Blister
저장방법	실온보관	20~25℃	특별한 조건이 없음
사용기간	제조일로부터 24개월	제조일로부터 24개월	제조일로부터 24개월