의약품 품목허가 보고서

접수일자		2020.10.21.	접수번호	20200166818
신청구분		신약
신 청 인 (회사명)		부광약품(주)
제 품 명		오자넥스크림(오제녹사신)
주성분명 (원료의약품등록 번호)		오제녹사신 (수403-3-ND)
제조/수입 품목		□ 제조 ■ 수입	전문/일반	■ 전문 □ 일반
제형/함량		크림제 (10mg/g)
신청사항	효능효과	2개월 이상의 소아 및 성인 환자에서의 농가진의 국소 치료
	용법용량	이 약은 피부에 국소적으로 투여한다. 성인 및 2개월 이상의 소아 : 투여부위에 이 약을 얇은 층이 되도록 1일 2회 5일간 바른다. 딱지는 제거할 필요가 없다. 3일 이내에 임상 반응이 나타나지 않는 환자는 재평가하고 대체요법을 고려하여야 한다. 노인 및 신장애/간장애 환자 : 투여량 조절이 필요하지 않다. 투여를 잊은 경우 : 환자는 기억이 나는 즉시 이 약을 바르고 적절한 시간 간격으로 투여를 계속하여야 한다. 투여방법 : 적용 부위에 크림을 얇게 바르고 처치부위를 원하는 경우 멸균 붕대 또는 거즈 드레싱으로 덮을 수 있다.
최종 허가사항	허가일자	2021.12.
	효능·효과	붙임 참조
	용법·용량	붙임 참조
	사용상의 주의사항	붙임 참조
	저장방법 및 사용기간	붙임 참조
	허가조건	붙임 참조
국외 허가현황		미국(2017.12.), 캐나다 (2017.5.), 스페인(2017.8.), 영국(2018.6.) 등
허가부서		허가총괄담당관	허가담당자	박향 주무관, 김지선 사무관, 이수정 과장
심사부서		종양항생약품과 첨단의약품품질심사과 의약품안전평가과	심사담당자	(안유) 서현옥 주무관, 최경숙 연구관, 김영림 과장, 박윤주 부장 (기시) 이희진 주무관, 손경훈 과장 (RMP) 김보라 심사관, 문성은 사무관, 오정원 과장
GMP* 평가부서		의약품품질과	GMP 담당자	박찬웅 심사관, 박미자 사무관, 강영아 과장

* 의약품 제조 및 품질관리 실시상황 평가에 필요한 자료

1. 허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항 관련)

1.1 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과 <붙임 1 참조>

1.2 최종 허가사항

○ 효능·효과

1. 유효균종

황색포도상구균(S. aureus), 화농성연쇄상구균(S. pyogenes)

2. 적응증

농가진의 단기 국소 치료

○ 용법·용량

1. 이 약은 피부에 국소적으로 사용한다.

․ 성인 및 2개월 이상의 소아 : 감염 부위에 이 약을 1일 2회 5일간 얇게 펴 바른다. 딱지는 제거할 필요가 없다.

․ 적용 부위는 100 cm2 이내로 하고, 12세 이하 소아인 경우 체표면적의 2%를 초과하지 않는다.

․ 3일 이내에 임상 반응이 나타나지 않는 경우, 환자를 재평가하고 대체요법을 고려하여야 한다.

2. 적용을 잊은 경우에는 환자는 기억이 나는 즉시 이 약을 바르고 적절한 시간 간격으로 투여를 계속하여야 한다.

3. 이 약을 바른 부위를 멸균 붕대 또는 거즈 드레싱으로 덮을 수 있다.

○ 사용상의 주의사항

1. 다음 환자에게는 투여하지 말 것.

1) 이 약의 주성분이나 첨가제에 과민반응이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 이 약은 프로필렌글리콜을 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

3. 이상반응

1) 이상반응 개요

이 약의 안전성을 표재성 피부감염이 있는 458명의 환자에서 평가하였다. 임상시험에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 적용부위 자극과 가려움증으로, 전체의 1% 미만에서 나타났다.

농가진 환자를 대상으로 한 두 편의 3상 임상시험(n=362)에서 이 약에 대한 약물이상반응은 1명(0.3%)에서 보고되었고, 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.

약물이상반응으로 인한 투여 중단은 0.3%로, 1명의 환자가 기존에 있던 장미증(딸기코)과 지루성 피부염이 악화되어 투여를 중단하였다.

2) 임상시험에서 나타난 약물이상반응주)

이 약에 대한 안전성은 2건의 무작위 배정 임상시험에서 이 약을 한번이라도 사용한 경험이 있는 2개월 이상 소아 및 성인 환자 362명에서 평가되었다.

․1% 이상의 빈도로 보고된 약물이상반응은 없었다.

기관계 분류	흔하지 않게(≥1/1000 - <1/100)
피부 및 피하조직	장미증(딸기코) 및 지루성 피부염 악화

주) 임상시험은 매우 특정한 조건에서 수행되기 때문에 임상 시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 실제로 나타나는 비율을 반영하지 않을 수 있으며, 다른 약물의 임상 시험에서 나타난 비율과 비교해서는 안 된다. 임상 시험에서의 약물 이상반응 정보를 통해 약물과 관련된 이상반응을 식별해내고 대략적인 비율을 알아볼 수 있다.

3) 소아환자

임상시험 중 소아에서 보고된 약물이상반응은 없었다.

4. 일반적 주의

1) 이 약을 삼켜서는 안 된다.

2) 이 약을 눈에 사용해서는 안 된다.

3) 이 약을 점막(경구, 비강, 질내)에 사용해서는 안 된다.

4) 이 약의 장기사용은 진균을 포함한 비감수성 미생물의 과도한 증식을 일으킬 수 있다.

5) 이 약이 영향을 미치는 전체표면적이 50 cm2 이상인 농가진 환자에 대한 유효성 데이터는 매우 제한적이다.

6) 이 약은 벤조산을 포함하고 있어 피부, 눈, 점막에 경미한 자극이 될 수 있다.

5. 상호작용

1) 동일한 부위에 다른 국소 제제와 함께 사용하였을 때의 상호작용은 연구된 바 없으며, 이러한 투여는 권장되지 않는다.

2) 이 약은 전신 흡수율이 매우 낮고(0.5 ng/mL 미만), 시험관내 시험에서 사이토크롬 P450을 유도하지 않는다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

임부를 대상으로 한 임상시험은 진행된 바 없다.

이 약을 국소 적용하였을 때, 전신노출은 무시할 수 있는 수준이었다.

2) 수유부

수유부에서 이 약의 안전한 사용에 대해 알려진 연구는 없으며, 이 약이 모유를 통해 배출되는지 여부도 확인되지 않았다.

성인에게 이 약을 국소 적용하였을 때 전신 노출은 무시할 수 있는 수준이었다.

수유의 혜택과 이 약 치료의 혜택을 고려하여 치료 여부를 결정한다. 수유를 받는 영아의 입을 통해 이 약이 들어가지 않도록 주의한다.

7. 소아에 대한 투여

2개월 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

65세 이상의 환자에 대한 사용 경험은 제한적이다.

9. 간장애 환자에 대한 투여

간장애 환자를 대상으로 한 약동학 시험은 수행되지 않았다. 외용제로서 전신 노출이 제한적인 점을 고려할 때, 간장애 환자에서 임상적으로 의미있는 전신 노출의 증가는 예상되지 않는다.

10. 신장애 환자에 대한 투여

신장애 환자를 대상으로 한 약동학 시험은 수행되지 않았다. 외용제로서 전신 노출이 제한적인 점을 고려할 때, 간장애 환자에서 임상적으로 의미있는 전신 노출의 증가는 예상되지 않는다.

11. 과량투여시의 처치

1) 이 약의 과량투여와 관련된 연구 결과는 없다. 국소적 또는 우발적인 섭취로 인한 과량투여의 징후나 증상이 있으면 대증적 치료를 실시한다.

2) 이 약의 과량투여에 대한 해독제는 알려진 바 없다.

12. 취급상의 주의사항

이 약은 개봉 후 45일 이내에 사용하여야 한다.

13. 약리작용

오제녹사신은 비-플루오로퀴놀론계 항균제이다.

(1) 작용기전 : 오제녹사신의 항균 작용은 박테리아 효소인 DNA gyrase A와 topoisomerase IV를 억제함으로써 나타나며, S. aureus와 S. pyogenes에 대한 항균작용을 보인다.

(2) 내성 : 퀴놀론 저항성은 DNA gyrase나 topoisomerase IV를 코딩하는 하나 이상의 유전자 돌연변이로 인하여 발생한다. 저항성 미생물은 일반적으로 gyrA와 parC subunit 돌연변이 조합을 보유한다. 내성 돌연변이의 전체적인 빈도는 10-10이하이다.

14. 약동학적 정보

1) 흡수

110명의 환자에서 2%까지의 다양항 농도에 대한 4건의 약동학 시험(건강한 성인 3건, 농가진 환자 1건)이 수행되었다. 이들 임상시험에서 최대 1g의 오제녹사신 크림이 정상 피부 및 손상된 피부(최대 표면적 200 cm2)에 단회 또는 반복하여 적용되었다. 86명 중 84명에서 전신 흡수는 관찰되지 않았고, 2명에서는 무시할만한 수치(0.489 ng/mL)의 전신흡수가 관찰되었다.

2) 분포

혈청 중 단백결합은 중등도(80~85%)였고 용량의존성은 없었다.

임상시험에서 관찰된 이 약의 전신 흡수는 무시할 수 있는 수준으로, 조직분포는 연구되지 않았다.

3) 대사

이 약은 사람 피부에서 대사되지 않았고, 사람 간세포에서 최소한의 대사를 보였다.

4) 배설

임상시험에서 이 약의 전신 흡수는 무시할 수 있는 수준으로 관찰되어, 사람에서의 배설 연구는 수행되지 않았다.

15. 임상시험 정보

농가진 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 두 편의 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 평가되었다.

병변부위가 최대 100 cm2를 초과하지 않았으며, 2개월에서 11세 까지는 전체 표면적의 2%를 넘지 않는 환자가 무작위배정되었고, 위약, 시험약 또는 활성대조약(P-110880-01 시험)을 5일간 1일 2회 적용하였다. 피부질환(습진성 피부염 등), 피부 트라우마, 이차감염의 증거 또는 전신 감염의 증상 또는 징후(열 등)이 있는 환자는 제외되었다.

임상적 성공은 추가적인 항균제 치료 불필요와 마지막 치료일(6~7일)에 평가한 임상 증상 및 징후의 부재/감소로 평가되었다.

- P-110880-01 시험: 삼출물/고름, 부스럼, 조직 온감 및 통증의 부재와 경증 미만으로 평가된 홍반/염증, 조직 부종, 가려움증

- P-110881-01 시험: 수포, 삼출물/고름, 부스럼, 가려움증/통증의 부재와 경증 또는 개선된 홍반/감염

표1. 시험군 및 디자인

시험 번호	시험 디자인	평균 연령 (범위)	성별
P-110880-01	다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조, 평행군 시험 * 내적타당도 평가를 위해 활성대조군(레타파물린 1%) 설정	16.1세 (2세 - 83세)	남성 286명 여성 178명
P-110881-01	다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조, 평행군 시험	18.6세 (2개월 - 80세)	남성 210명 여성 201명

표2. 임상 평가 결과

	P-110880-01		P-110881-01
	시험군	위약군	시험군	위약군
	(N=155) n(%)	(N=156) n(%)	(N=206) n(%)	(N=206) n(%)
임상적 성공	54 (34.8)	30 (19.2)	112 (54.4)	78 (37.9)
임상적 실패	98(63.2)	120 (76.9)	91 (44.2)	121 (58.7)
판단 불가	3 (1.9)	6 (3.8)	3 (1.5)	7 (3.4)
* 시험군의 성공률은 위약군에 비하여 유의적 차이를 보임(P-110880-01: p=0.002, P-110881-01: p=0.001)

가장 빈번하게 확인된 박테리아는 S. aureus와 S. pyogenes였다. 표3에서 베이스라인 시점의 균주에 따른 임상적 성공률을 표시하였다.

표3. 균주에 따른 임상적 성공

임상적 성공	P-110880-01		P-110881-01
	시험군	위약군	시험군	위약군
	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)
S. aureus	35/93 (37.6)	16/98 (16.3)	66/155 (57.4)	36/108 (33.3)
S. pyogenes	29/73 (39.7)	7/67 (10.4)	15/19 (78.9)	8/20 (40.0)

16. 독성시험 정보

1) 이 약은 유전독성을 나타내지 않았다.

2) 이 약을 경구투여하였을 때, 500 mg/kg/day까지 생식능에 영향을 미치지 않았다.

○ 저장방법 및 사용기간

기밀용기, 실온보관 (1~30℃), 제조일로부터 36개월

1.3 원료의약품등록(DMF) 사항

○ 오제녹사신, 수403-3-ND, Interquim, S.A., Joan Buscallà 10 E-08173 Sant Cugat del Vallès(Barcelona), Spain

1.4 허가조건

○ (재심사) (재심사) ｢약사법｣ 제42조 및 ｢의약품 등의 안전에 관한 규칙｣ 제22조 제1항 제1호 가목에 의한 재심사 대상 의약품

○ (위해성 관리계획) ‘의약품의 품목허가·신고 심사 규정’ 제7조의2 제1항 제1호에 따른 위해성관리계획 제출 대상

- 위해성관리계획을 승인받은 대로 실시하고 그 결과를 허가 후 2년까지는 매 6개월마다 보고하고, 이후 매년 보고할 것.

1.5 개량신약 지정 여부

○ 해당사항 없음

1.6 중앙약사심의위원회 자문 결과

○ 해당사항 없음

1.7 사전검토

○ 해당사항 없음

1.8 검토이력

구 분	품목허가	기준및시험방법 관련 자료	안전성·유효성 관련 자료	제조및품질관리기준 관련 자료	원료의약품등록 관련 자료
신청일자	2020.10.21.				2020.10.23.
보완요청일자	2021.1.5. 2021.9.23.	2021.1.5. 2021.9.23.	2021.1.5. 2021.9.23.	2020.11.18.	2021.1.5. 2021.9.23.
보완접수일자	2021.7.9. 2021.10.5.	2021.7.9. 2021.10.5.	2021.7.9. 2021.10.5.	2021.7.16.	2021.7.9. 2021.10.5.
최종처리일자	2021.12.				2021.12.

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사 결과

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과

【제출자료 목록】

○ 관련규정 : 의약품의 품목허가․신고․심사규정(식약처고시) 제5조제2항 [별표1] 에 따른 구분

제출자료 구분	자 료 번 호 주1)
	1	2															3				4						5				6		7	8	비고
		가								나							가		나		가	나	다	라	마	바	가	나	다	라	가	나
		1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	8)	1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	1)	2)	1)	2)
제출자료	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	△	△	○	○	○	○	○	○	○	○	주2
제출여부	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○
면제사유

○ 제출자료 목록

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

2. 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

가. 원료의약품에 관한 자료

1) 구조결정에 관한 자료

2) 물리화학적 성질에 관한 자료

3) 제조방법에 관한 자료

4) 기준 및 시험방법이 기재된 자료

5) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료

6) 시험성적에 관한 자료

7) 표준품 및 시약·시액에 관한 자료

8) 용기 및 포장에 관한 자료

나. 완제의약품에 관한 자료

1) 원료약품 및 그 분량에 관한 자료

2) 제조방법에 관한 자료

3) 기준 및 시험방법이 기재된 자료

4) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료

5) 시험성적에 관한 자료

6) 표준품 및 시약·시액에 관한 자료

7) 용기 및 포장에 관한 자료

3. 안정성에 관한 자료

가. 원료의약품에 관한 자료

1) 장기보존시험 또는 가속시험자료

2) 가혹시험자료

나. 완제의약품에 관한 자료

1) 장기보존시험 또는 가속시험자료

2) 가혹시험자료

4. 독성에 관한 자료

가. 단회투여독성시험자료

나. 반복투여독성시험자료

다. 유전독성시험자료

라. 생식발생독성시험자료

마. 발암성시험자료

바. 기타독성시험자료

1) 국소독성시험(국소내성시험포함)

2) 의존성

3) 항원성 및 면역독성

4) 작용기전독성

5) 대사물

6) 불순물

7) 기타

5. 약리작용에 관한 자료

가. 효력시험자료

나. 일반약리시험자료 또는 안전성약리시험자료

다. 흡수, 분포, 대사 및 배설시험자료

1) 분석방법과 밸리데이션 보고서

2) 흡수

3) 분포

4) 대사

5) 배설

라. 약물상호작용 등에 관한 자료

6. 임상시험성적에 관한 자료

가. 임상시험자료집

1) 생물약제학 시험보고서

2) 인체시료를 이용한 약동학 관련 시험 보고서

3) 약동학(PK) 시험보고서

4) 약력학(PD) 시험 보고서

5) 유효성과 안전성 시험 보고서

6) 시판후 사용경험에 대한 보고서

7) 증례기록서와 개별 환자 목록

나. 가교자료

다. 생물학적동등성 시험에 관한 자료

7. 외국의 사용현황 등에 관한 자료

8. 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

[심사자 종합의견]

• 제출된 비임상시험자료는 타당함

• 신청한 적응증(2개월 이상의 소아 및 성인 환자에서의 농가진의 국소치료)에 대한 유효성을 평가한 결과 기제대비 통계적으로 유의한 차이가 발생하여 효과를 입증하였고, 임상시험방법, 유효성 및 안전성 평가방법 등에 대한 타당성이 인정됨

• 가교자료는 ‘국소적용목적으로 사용되는 것으로 전신적인 효과를 나타내지 않는 의약품’에 해당되므로 검토대상이 아닌 것으로 판단됨.

• 위해성관리계획 및 시판후조사(600례)는 타당한 것으로 판단됨.

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

1.1. 제품정보

• 제품명: 오자넥스크림(오제녹사신)

• 약리작용에 따른 분류: 화농성질환용제(263)

• 약리작용 기전 : 박테리아 DNA gyraseA 및 topoisomerase IV 억제

1.2. 기원 및 개발경위

• 오제녹사신은 세균의 DNA 복제효소인 DNA gyrase, topoisomerase IV에 대해 강력한 이중억제활성을 가진 비플루오로퀴놀론임

• 오자넥스크림(오제녹사신)은 2017.5.1. 캐나다에서 최초 허가를 받았으며, 미국(2017.12.11.), 스페인(2017.8.30.), 및 영국(2018.6.21.) 등에서 허가되었음

1.3. 신청 적응증 개요 및 치료법

• 농가진의 특징

- 농가진은 표피에 발생하는 전염성이 강한 감염으로 소아에서 나타날 수 있는 흔한 박테리아성 피부 감염병 중 하나로, 모든 연령의 소아에게 발생할 수 있으며, 특히 2~5세 소아에서 가장 많이 발생

• 임상 가이드라인

- 대한소아청소년과학회 등에서 소아농가진 치료시 세부질환의 종류(수포성, 비수포성), 원인균, 항생제 감수성 등에 따라 치료법 및 약제를 선택할 것을 권장하고 있으며, 진단 및 치료에 있어 소아 환자의 연령에 따른 유의한 차이를 두고 있지는 않음

- 미국, 영국, 이탈리아 등 국외 임상 가이드라인에서도 국내와 마찬가지로 소아 농가진 치료시 질환의 정도, 병소 부위 면적, 감염 위험, 원인균, 항생제 감수성, 복약순응도 및 내약성 등을 고려하여 치료법 및 약제를 선택할 것을 권장하고 있으며, 진단 및 치료에 있어 소아 환자의 연령에 따른 유의한 차이를 두고 있지는 않음

1.4. 신청품목과 관련된 중요한 안전성 쟁점

• 퀴놀론계 항생제: 소아 연골독성, 광과민성 및 광독성

1.5. 신청품목의 허가신청 전 민원이력에 관한 사항

• 해당없음

2. 구조결정·물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

2.1.1. 일반정보

명칭	일반명	구조식, 분자식	구조식
오제녹사신	Ozenoxacin	C21H21N3O3 (MW 363.41)

2.1.2 원료의약품 시험항목

■ 성상     ■ 확인시험     시성치 ( □ pH   □ 비선광도   □ 굴절률   □ 융점   □ 기타 )

순도시험 ( ■ 유연물질   ■ 잔류용매시험   □ 중금속  ■ 기타 )

■ 건조감량/강열감량/수분     ■ 강열잔분/회분/산불용성회분

□ 특수시험    ■ 기타시험    ■ 정량법    □ 표준품/시약․시액

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다

2.2. 완제의약품(Drug product)

2.2.1. 첨가제의 종류 (주사제, 점안제, 안연고제, 점이제에 해당하는 경우)

• 해당없음

2.2.2. 완제의약품 시험항목

■ 성상      ■ 확인시험    시성치 ( ■ pH   □ 비중   ■ 기타 )

순도시험 ( ■ 유연물질  □ 기타 )    □ 건조감량/수분

□ 특수시험  ■ 기타시험    ■ 함량시험      □ 표준품/시약․시액

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다.

제제시험

□ 붕해/용출시험  ■ 질량(용량)편차/제제균일성시험  □ 입도시험/입자도시험

□ 금속성이물시험  □ 단위분무량시험/단위분무당함량시험

□ 무균시험      ■ 미생물한도시험  □ 불용성미립자시험 □ 불용성이물시험

□ 알코올수시험  □ 엔도톡신/발열성물질시험  □ 점착력시험  □ 형상시험     □ 기타시험

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다.

* 특수시험 : 안전성시험, 항원성시험, 히스타민시험, 소화력시험

* 기타시험 : 미생물한도시험, 원료의 입자도시험 등

3. 안정성에 관한 자료

3.1. 원료의약품의 안정성

시험종류	시험조건	용기형태/재질	결과
장기보존시험	25℃/60% RH	LDPE 백	기준에 적합함
가속시험	40℃/75% RH

•가혹시험(온도, 습도, 광): 제출 (수용액 상태에서의 시험조건-광, 온도, pH 등 포함)

3.2. 완제의약품의 안정성

시험종류	시험조건	용기형태/재질	결과
장기보존시험	25℃/60% RH	Alu tube	기준에 적합함
중간조건시험	30℃/65% RH
가속시험	40℃/75% RH

•가혹시험: 제출(온도, 습도, 광 등)

3.3. 신청사항 및 외국의 허가현황

• 신청 저장방법 및 사용기간:

- 기밀용기, 실온보관(1~30℃), 제조일로부터 36개월

3.4. 안정성에 대한 심사자 의견

•「의약품등의 안정성시험기준(식약처고시)」에 따라 6개월 가속시험 및 36개월 장기보존시험 결과에 따라 신청 저장방법 및 사용기간(36개월) 설정 타당함

4. 독성에 관한 자료

시험종류		종 및 계통	투여 경로	투여기간	용량(mg/kg/day)
단회		SD랫드	IV	-	0, 50, 70, 100, 125, 150, 175
반복		SD랫드	PO	28일 (14일 회복기)	0, 30, 125, 500
		비글견	PO	3-22일	G1: 300, 600, 900 G2: 750, 13일 G3: 650, 13일 G4: 550, 13일 G5: 450, 13일
		비글견	PO	28일	0, 50, 150, 450-350(14일후450→350)
		SD랫드	dermal (ointment)	28일(QD) (14일 회복기)	0, 0.1, 0.63, 4mg/cm2 (체표면적의 10% 초과)
		기니피그	dermal (cream)	28일	0, 5, 10mg/cm2 (0, 2, 4mpk) 정상 피부 및 박리된 피부 (체표면적의 10% 초과)
유전	복귀돌연변이	S. typhimurium E, coli	in vitro	-	~ 0.05 μg/plate
	염색체 이상	마우스 림포마 (L517Y)	in vitro	-	~ 1,850 μg/mL (4 hr) ~ 3,700 μg/mL (24 hr)
	소핵	SD랫드	PO	2회(QD)	0, 500, 1,000, 2,00
생식 발생	Seg I	SD랫드	PO	(♂) 교미 전 28 ~ (♀) 교미 전 15 ~ DG7	0, 125, 250, 500
	Seg II	SD랫드	PO	DG7~17	0, 125, 250, 500
		NZW토끼	PO	DG7~19	0, 5, 15, 40
	Seg III	SD랫드	PO	DG7~DL20 또는 DG24	0, 125, 250, 500
	발육기	SD랫트	PO	5일	0, 300 오플록사신 300
		비글견	PO	14일	0, 10, 25, 50, 100
국소 내약성		CBA J 마우스	피하	-	0.5,1,2%
		알비노 기니피그	피하	-	최대1%연고 단일투여(유도단계이후)
		(NZW)SPF토끼	피부	14일(QD)	․2% 0.5 ml(개체 당 1.0 mL) (정상 피부 및 박리된 피부)
			안구	1회(D14)	․100mg 점적투여
유연물질 GF-001001-00(TB1, TB2, TA13)
유전독성		SD랫드 (소핵)	PO	2일(QD)	․GF-001001-00 불순물 (TB1, TB2, TA13) : 0, 200, 500, 2000 ․시클로포스파미드 60

4.1. 독성시험자료 개요(GLP)

4.2. 독성시험자료 개별 요약

4.2.1. 단회투여독성시험(CTD 4.2.3.1)

•IV 투여시 100 mg/kg 투여시 사망률 21.43%로 MTD 70 mg/kg

4.2.2. 반복투여독성시험(CTD 4.2.3.2)

•가장 빈번하게 관찰된 임상징후는 퀴놀론계의 효과로 알려진 위장관 세균총에 대한 약리학적 효과로 인한 위장관계의 변화였음

•반복투여독성시험을 통해서 경구투여시 NOAEL의 경우 랫드의 경우 125mg/kg/day, 비글견의 경우 50~100mg/kg/day으로 결정되었으며, 이는 사람 20~27.7mg/kg/day에 해당하므로 넓은 안전역을 가지며, 제한된 피부흡수, 짧은 피부투여기간 및 사람에게 사용될 저용량을 감안할 때, 오제녹사신의 혈장노출이 독성학적 우려를 유발할 가능성은 낮은 것으로 판단됨

4.2.3. 유전독성시험(CTD 4.2.3.3)

•음성

4.2.4. 생식·발생독성시험(CTD 4.2.3.5)

•음성

4.2.5. 발암성시험(CTD 4.2.3.4)

•해당없음

4.2.6. 기타독성시험(CTD 4.2.3.7)

•국소독성 음성

4.3. 독성에 대한 심사자 의견

• 제출자료 타당함

5. 약리작용에 관한 자료

5.1. 약리작용시험 개요

•작용기전

- 세균의 DNA 복제효소인 DNA gyrase, topoisomerase IV에 대해 강력한 이중억제활성

5.2. 효력시험

•오제녹사신은 DNA 복제의 강력한 선택적 억제제로 작용하여, 박테리아 DNA gyrase와 topoisomerase IV효소를 차단함. IC50은 시판된 화합물과 비교하여 우월하였음

•오제녹사신은 그람 양성균 S. aureus (MSSA 및 MRSA), S. epidermidis (MSSE 및 MRSE), 기타 coagulase-음성 Staphylococcus species, S. pyogenes S. agalactiae, S. pneumoniae, V. streptococci 및 Enterococci에 대하여 높은 활성을 보임. 또한 오제녹사신은 그람 음성균 Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis 및 Neissseria gonorrhoeae에 대해서도 활성을 보임

•in vivo 효력시험

시험종류	시험번호	종 및 계통	용량(mg/kg/day)	결과
황색포도상구균(Staphylococcus aureus)피부감염마우스모델에서 용량-효과 항균활성연구	P-050383-01	마우스	․placebo ․무피로신(2%) ․오제녹사신(0.25,0.5,1,2%)
황색포도상구균(Staphylococcus aureus)피부감염마우스모델에서 in vivio 항균활성평가연구 vs 레타파물린1%연고	P-070563-01	마우스	․placebo ․오제녹사신크림1%, ․오제녹사신연고1%, ․무피로신2%, ․레타파물린1%
황색포도상구균(Staphylococcus aureus)피부감염마우스모델	P-030065-01	마우스	․placebo ․무피로신(2%), TID ․오제녹사신(1%), TID ․오제녹사신(1%), QD
황색포도상구균(Staphylococcus aureus)피부감염마우스모델	P-030067-01	마우스	․placebo, ․오제녹사신연고(1%) ․오제녹사신겔(1%) ․오제녹사신크림(1%) ․무피로신(2%)
황색포도상구균(Staphylococcus aureus)피부감염랫드모델	P-030066-01	렛트	․placebo ․오제녹사신크림1%, TID

5.3. 일반약리시험(또는 안전성약리시험)

	종(study)	투여경로	용량(mg/kg)	결과	시험번호
중추신경계	랫드 (Irwin)	경구	0,125,850,2000	․오제녹사신은 투여된 어느 용량에서도 행동 또는 생리학적 변화를 유발하지 않았음	P-050411-01
심혈관계	HEK cells		1.7 및 17µM	․hERG K+current에 대해 오제녹사신의 IC50은 17µM초과임	P-050414-01
	기니피그 (텔레메트리)	iv	30	․오제녹사신이 정맥 내 주입하는 동안 평균 동맥 혈압 감소 및 서맥을 나타내고, 투여 후에 P-간격 및 PR-간격이 약간 짧아지는 경향성을 나타내고, 정맥 내 주입하는 동안 QRS 간격을 약간 연장시키는 경향성을 나타내었으나, QT 또는 QTc 간격 연장은 유발하지 않음	P-040107-01
	비글견 (텔레메트리)	경구	0, 50, 250, 500	․모든 용량에서 심전도 형태 또는 QT연장에 대한 뚜렷한 용량 또는 시간의존적 영향은 관찰되지 않았으며, 심혈관기능에 대한 이상반응을 유발하지 않았음 ․NOEL 500mg/kg	P-050413-01
호흡관계	랫드	경구	0, 125, 850, 2000	․위약군과 비교시, 오제녹사신은 의식이 있는 랫드에서 4 시간 동안 호흡 평가변수(일회 호흡량, 호흡수 및 분당 호흡량)의 통계적으로 유의한 변화를 유발하지 않았다.	P-050415-01

5.4. 흡수․분포․대사․배설에 관한 시험

5.4.1. 흡수(CTD 4.2.2.2)

5.4.2. 분포(CTD 4.2.2.3)

5.4.3. 대사(CTD 4.2.2.4)

5.4.4. 배설(CTD 4.2.2.5)

5.4.5. 약물상호작용

•오제녹사신과 기타 항균제, cefepime, imipenem, aztreonam, azithromycin, amikacin, tetracycline, rifampin, linezolid, ciprofloxacin, piperacillin, tazobactam, trimethoprim, sulphamethoprim, sulphamethoxamulin, daptomycin, mupirocin 간의 총 630가지 조합을 S. aureus, S. epidermidis, S. pyogenes 및 S. pneumonia 분리 균주에서 실험하였다. 이들 조합 중 600개(95.2 %)는 무관계한(indifferent) 반응, 즉 오제녹사신과의 상호작용이 없었다. 부정적 상호작용(즉, 길항작용)은 총 630 개의 조합 중 단 4개에서만 관찰되었다. 또한 26개 조합은 이로운 결과(부분적 상승/부가)를 보여주었다.

5.5. 약리에 대한 심사자 의견

•오제녹사신의 항균활성의 특성으로 농가진과 병리학적으로 관련된 그람양성균(특히 Staphylococci와 Streptococci) 및 다른 항생제에 내성이 있는 유기체에 대한 강력한 살균작용을 보였고, 이중표적작용(DNA gyrase, topoisomerase IV)에 대한 활성을 나타냄.

•오제녹사신은 1일1회 단일투여 후에도 S.aureus에 의한 피부감염 in vivo 랫트실험모델에서도 효과를 확인함.

•안전성약리시험에서는 고용량의 I.v 또는 경구투여한 결과로 실제 임상(경피)에서의 의약품 안전성 프로파일에 영향을 미칠 것으로 판단되지 않음.

•국소제제로 투여된 오제녹사신은 피부로부터의 흡수가 극히 제한적이며, 다양한 동물종을 사용한 다수의 in vivo연구에서 혈장 농도는 일반적으로 BLQ보다 낮았음. 방사능이 표지된 약물을 랫드와 미니피그에게 피부투여한 후에도, 혈장샘플에서 방사능이 거의 검출되지 않았으며, 고용량(4mg/cm2, 미니피그의 체표면적의 10%)을 반복투여(28일)하거나, 손상된 피부에 투여(랫드)하는 경우에만, 측정가능한 농도였음. 또한 어린 Yucatan mini-pigs(사람과 유사한 피부특성을 가진 종)로부터 절제한 피부를 통한 낮은 침투를 나타냄.

•혈장단백결합은 사람과 개에서 80~85%였으며, 랫드․마우스․토끼에서는 비교적 더 높았으며, 미니피그와 랫드에서 오제녹사신 투여후 매우 제한된 대사가 관찰되었고, 인간 특이적 대사체 형성에 대한 증거는 없었다. 담관 캐뉼러기 삽입된 랫드에서 관찰되 바와 같이 iv투여시 주요제거경로는 담즙(~87%)이었음.

6. 임상시험성적에 관한 자료

6.1. 임상시험자료의 신뢰성(GCP 준수)

•캐나다 자료제출증명 제출

6.2. 임상시험자료집 개요

•임상시험성적에 관한 자료 : 총 17건(1상 13건, 1/2상 1건, 2상 1건, 3상 2건)

연구 번호	연구 목적	대상자수	투여 기간
건강한 대상자
P-050374-03	1%연고를 건강한 지원자의 피부 국소투여시 전신생체이용률을 확인하기 위한 공개, 단일상승용량, 평행코호트(1상)	24	단회
P-070515-01	1%연고를 건강한 지원자의 피부 국소투여시 전신생체이용률과 안전성을 확인하기 위한 단일맹검, 2기 교차설계, 위약대조군, 다회투여(1상)	20	7일
P-080582-01	2%크림을 건강한 지원자의 피부 국소투여시 전신생체이용률과 안전성을 확인하기 위한 이중맹검, 2기 교차설계, 위약대조군, 다회투여(1상)	20	7일
P-090778-01	건강한 지원자에 대한 온전한 피부와 박리된 피부에 2%크림을 피부 국소투여시의 전신 생체이용률과 안전성을 확인하기 위한 교차설계, 무작위배정(1상)	20	8일
P-090745-01	1일1회 및 1일2회 2%크림제형의 국소적용에 대한 피부조직노출을 비교하기 위한 단일 센터, 공개, 평행 코호트, 다중 용량연구(1상)	24	3일
P-090736-01	A 21-Day, Randomized, controlled study to evaluate the irritation potential of 2% cream in Healthy volunteers with abraded and intact skin, using a cumulative irritant patch test design	37	21일
P-090737-01	A 4-Day, Randomized Study to evaluate the irritation potential after application to skin followed by light exposure in healthy volunteers, using a phototoxicity patch test design	32	단회
P-090738-01	A Randomized,controlled study to evaluate the sensitizing potential in healthy volunteers using a repeat insult patch test design	215	약3주
P-090739-01	A 6-week, Randomized study to evaluate the potential of GF-001001-00 to induce a photoallergic skin reaction in healthy volunteers, using a photopatch test design	60	약3주
P-100845-01	A 21-day, randomized, controlled, study to evaluate the irritation potential of 1% cream in healthy volunteers with abraded and intact skin, using a cumulative irritant patch test design	33	21일
P-100846-01	A 4-Day, Randomized Study to evaluate the irritation potential after application to skin followed by light exposure in healthy volunteers, using a phototoxicity patch test design	32	단회
P-100847-01	A Randomized,controlled study to evaluate the sensitizing potential in healthy volunteers using a repeat insult patch test design	220	약3주
P-100848-01	A 6-week, Randomized study to evaluate the potential of OZENOXACIN to induce a photoallergic skin reaction in healthy volunteers, using a controlled photopatch test design	59	약3주
농가진 대상자
P-080623-01	성인에게 오제녹사신 크림의 3가지 용량(0.25%,1%,2%)을 비교한 다중센터, 무작위배정, 이중맹검, 평행설계, 위약대조 용량탐색	202	7일
P-100797-01	2개월~18세 미만 소아 및 성인 농가진 환자의 오제녹사신 1%크림제형 반복 피부국소 투여시 전신흡수를 평가하기 위한 공개라벨, 다중용량	46	6일
P-110880-01	2세~18세 미만 소아 및 성인 농가진 환자의 오제녹사신 1%크림제형 반복투여에 대한 유효성, 안전성, 내약성을 평가하기 위한 다중센터, 무작위배정, 3군, 조사자 맹검시험으로 내부 타당도평가를 위한 레타파물린 사용	464	5일
P-110881-01	농가진 환자의 오제녹사신 1%크림의 1일2회 5일간 피부국소투여시 위약대비 유효성, 안전성, 내약성을 평가하기 위한 다중센터, 무작위배정, 위약대조, 평행, 이중맹검, 우월성 평가	412	5일

6.3. 생물약제학시험

•해당없음

6.4. 임상약리시험

6.4.1. 건강한 사람(및/또는 환자)에서의 약동학시험(PK)과 최초 내약성 (신약만 해당)

단계

대상환자

투여약물/투여용량/

투여기간

평가항목

결과

(P-070515-01) 2007.12.7.~2008.2.11

1% ointment formulation. A phase 1, single blind, 2-way crossover, placebo controlled, multiple dose study to examine the systemic bioavailability and safety of topical applications in healthy volunteers

1상

건강한 코카시안

성인남자(20명)

-19명 완료

<A투여군>

0.5g오제녹사신1%연고를

90cm2(등의 9.5X9.5cm)피부국소 투여

<B투여군>

0.5g 위약연고를 피부 국소투여

⦁투여방법: 3회/일(~6일), 1회/일(7일째 아침)

<1차 약동학 평가>

Cmax, Tmax, T1/2,  등

․혈장 중 오제녹사신의 농도는 정량한계(0.490ng/ml) 미만으로 검출됨

․이상사례는 치료군과 위약군에서 모두 거의 동일한 빈도와 유형이었음

⇛ 피부반복 국소투여시 오제녹사신 1%연고는 내약성이 있고, 모든 혈장에서 오제녹사신 농도는 LOQ이하였으며, 전신흡수는 관찰되지 않았음

(P-080582-01) 2008.11.27.~2009.2.13.

2% cream formulation.  A phase 1, double blind, 2-way crossover, placebo controlled, multiple dose study to examine the systemic bioavailability and safety of topical applications in healthy volunteers

1상

건강한 코카시안

성인남자(20명)

-20명 완료

<A투여군>

0.5g오제녹사신2%크림을

90cm2(등의 9.5X9.5cm) 피부국소 투여

<B투여군>

0.5g 위약크림을 피부 국소투여

⦁투여방법: 3회/일(~6일), 1회/일(7일째 아침)

<1차 약동학 평가>

Cmax, Tmax, T1/2,  등

․혈장 중 오제녹사신의 농도는 정량한계(0.490ng/ml) 미만으로 검출됨

․이상사례는 치료군과 위약군에서 모두 거의 동일한 빈도와 유형이었음

⇛ 피부반복 국소투여시 오제녹사신 1%연고는 내약성이 있고, 모든 혈장에서 오제녹사신 농도는 LOQ이하였으며, 전신흡수는 관찰되지 않았음

(P-090778-01) 2010.4.12.~2010.5.22.

A phase I, crossover, randomised study to examine the systemic bioavailability and safety of topical applications of 2% cream on intact and abraded skin in healthy volunteers

1상

건강한 코카시안

성인남자(20명)

-20명 완료

<A투여군>

1g오제녹사신2%크림을 200cm2(등의 20X10cm)에

피부 국소투여(온전한 피부)

<B투여군>

1g오제녹사신2%크림을 200cm2에 피부 국소투여(박리된 피부)

⦁투여방법: 2회/일(~7일), 1회/일(8일째 아침)

<1차 약동학 평가>

Cmax, Tmax, T1/2,  등

․온전한 피부와 박리된 피부에 투여 후 혈장 중 오제녹사신의 농도는 정량한계(0.485ng/ml)미만으로 검출됨

․이상사례는 온전한 피부와 박리된 피부 투여 후 임상적으로 유의한 차이가 없었음

⇛ 피부반복 국소투여시 오제녹사신 2%크림은 내약성이 있고, 모든 혈장에서 오제녹사신 농도는 LOQ이하였으며, 전신흡수는 관찰되지 않았음

(P-090745-01) 2009.12.7~2010.1.29

A single-centre, phase1, open label, parallel cohorts, multiple dose study to compare the skin tissues exposure of once versus twice a day topical applications of 2% cream formulation

1상

건강한 코카시안

성인남자(24명)

-24명 완료

<A투여군>

0.2g오제녹사신2%크림을

49cm2(등의 7X7cm로 측정된 서로 다른 부위)피부국소 투여, 1회/일

<B투여군>

.2g오제녹사신2%크림을

49cm2 (등의 7X7cm로 측정된 서로 다른 부위)피부국소 투여, 2회/일 국소투여, 2회/일(12시간간격)

⦁투여방법

그룹A: 1회/일(~3일)

그룹B: 2회/일(~3일)

<1차 약동학적 평가>

Cmax, Tmax, T1/2,  등

․오제녹사신에 대한 표피(피부상층)농도는 1일1회 및 1일2회 모두 1일차에서 4일차까지 증가하였으며, 1일2회 투여에 대한 표피의 약물농도는 1일1회 투여하는 것보다 모든 날 더 높았음, 각질층에 대한 선형반응이 있었으나, 진피(피부하층)에 대해서는 주로 LOQ 미만이였음.

․1일1회 및 1일2회 투여 모두 4일차의 각질층 농도는 3일차에 비해 낮게 증가했으며, 이는 3일차에 정상상태에 도달했음을 예측할 수 있음

․안전성 및 내약성평가결과 시험기간동안 보고된 이상사례는 시험약과 관련이 없었음

<각질층>

6.4.2. 내인성 인자에 대한 PK (신약만 해당)

단계

대상환자

투여약물/투여용량/

투여기간

평가항목

결과

(P-100797-01) 2012.2.6.~2012.6.4

A phase I open-label multiple dose study to examine the systemic bioavailability and safety of twice daily topical applications of ozenoxacin 1% cream formualtion in patients with impetigo

1상

농가진환자(46명)

그룸1:18-65세(8명)

그룹2:12-18세미만(9명)

그룹3:2세-12세미만(9명)

그룹4:2개월-2세미만(20명)

- 44명 완료

12개월-2세미만(8명)

6개월-12개월미만(6명)

2개월-6개월미만(6명)

1%오제녹사신 크림을 환자 또는 보호자에 의해 동일한 기준으로 확인된 농가진부위(최대면적100cm2)에 1일2회, 12시간

간격으로 아침, 저녁 피부에 얇게 도포함

⦁투여방법: 첫 번째투여(1일 저녁), 마지막투여(6일 아침)(총10 회 투여함)

<1차 약동학 평가>

Cmax, Tmax, T1/2,  등

․혈장 중 오제녹사신의 농도는 (LOQ=0.5ng/ml)미만으로 검출됨(LOQ초과는 4건임)

→ 전신흡수는 관찰되지 않음

․거의 모든 이상반응은 오제녹사신과 관련이 없는 것으로 평가되었으며, 경증 및 중등도였음

6.4.3. 외인성 인자에 대한 PK (신약만 해당)

•해당없음

6.4.4. 집단 약동학시험 (신약만 해당)

•해당없음

6.4.5. 약력학시험(PD) (신약만 해당)

•해당없음

6.5. 유효성 및 안전성

6.5.1. 유효성․안전성시험 개요

단계	대상환자	투여약물/투여용량/ 투여기간	평가항목	결과
(P-80623-01) 2009.9.7.~2010.3.26 A multicentre, randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled phase II study to assess the efficacy and safety of 3 different doses of GF-001001-00 cream versus placebo cream applied 2 times daily for 7 days in the treatment of adult patients with secondarily-infected traumatic lesions.
2상	18세 이상의 남녀 secondary infected traumatic(외상) lesion이 있는 환자 6개국 199명(safety set) 197명(ITTC) 178명(PPC)	⦁placebo, ⦁0.25, 1, 2%오자넥스크림 ⦁투여방법 : 2회/일, 7일	<유효성> ⦁1차: ITCC군에서의 마지막 방문일(14일)에 임상적 반응(성공/실패) ⦁2차 - PPC, PPB, ITTB군에서의 마지막 방문일(14일)에 임상적 반응(성공/실패) - 각 방문 시점에서의 임상적반응(성공/실패) - 베이스라인 대비 SIRS 점수 차이 - 미생물학적 반응(성공/실패) ⦁기타 - safety population 에서의 임상적 반응 등 <안전성> ⦁AEs, Lab tests, vital signs, 신체검사 등	<유효성> ⦁오자넥스크림 0.25,1,2%은 2차 감염된 외상병변치료에서 대조군과 비교시 통계적으로 유의한 임상적 반응차이가 나타나지 않았음 ⦁추가적인 유효성평가를 통해서 방문3(7일째)에서 1%의 오자넥스크림은 대조군 대비 더 높은 임상적 반응률(ITTC, ITTB, PPB)과 미생물학적 반응률(ITTB,PPB)을 보였으며, 통계적으로 유의햇음. <안전성> ⦁0.2%,1%,2%크림은 안전하고, 내약성이 양호했음 ⦁치료후 발생한 이상반응의 총 비율은 2%군에서 15.7%, 위약군에서 20.8%며, 위약군에서 이상사례의 수가 더 많았음 ⦁SAE 또는 사망은 발생하지 않았음
(P-110880-01) 2012.3.27.~2013.1.03 A Phase III, 3 Arms, Multicentre, Randomised, Investigator-blind Study to assess the Efficacy and Safety of Ozenoxacin 1% Cream Applied Twice Daily for 5 Days Versus Placebo in the Treatment of Patients with Impetigo
3상	2세이상의 소아 및 성인농가진 환자 5개국 465명	⦁placebo ⦁오제녹사신1% ⦁레타파물린(Altabax) 1% ⦁투여방법 : 2회/일, 5일	<유효성> ⦁1차: ITCC군에서의 마지막 방문일(6-7일)에 임상적반응(성공/실패) ⦁2차 - 각 방문시점에 ITTC, PPC, PPB, ITTB군에서의 임상적 반응 - SIRS - Microbiological response <안전성> ⦁AEs, Lab tests, vital signs, 신체검사등	<유효성> ⦁치료종료시 오제녹사신군(34.8%)은 위약군(19.2%)보다 유의하게 높은 임상적 성공을 나타냈음(p=0.003) ⦁치료종료시 오제녹사신군(37.7%)은 위약군(19.2%)보다 유의하게 높은 임상적 성공을 나타냈음(p〈0.001) <안전성> ⦁이상사례로 사망하거나 심각한 이상사례를 경험한 환자는 없었으며, 치료나 연구중단한 환자도 없었으며, 발생률은 치료군간 비슷했음
(P-110881-01) 2014.6.02.~2015.5.30 A Phase III, 2 Arms, Multicentrer, Randomised, Double-blind Study to assess the Efficacy and Safety of Ozenoxacin 1% Cream Applied Twice Daily for 5 Days Versus Placebo in the Treatment of Patients with Impetigo
3상	2개월 이상의 소아 및 성인농가진 환자 7개국 412명	⦁placebo ⦁오제녹사신1%, ⦁투여방법 : 2회/일, 5일	<유효성> ⦁1차: ITCC군에서의 마지막 방문(6-7일)에 임상적 반응(성공/실패) ⦁2차 - ITTC, PPC, PPB, ITTB군에서 각 방문의 임상적 반응 - SIRS - Microbiological response <안전성> ⦁AEs, Lab tests, vital signs, 신체검사등	<유효성> ⦁치료종료시점(3차방문)시 ITTC집단에 대한 1차유효성평가결과 오제녹사신군(55.2%), 대조군(39.2%)로 유의하게 높은 임상적 성공을 나타냈음(p=0.001)

6.5.2. 핵심임상시험(Pivotal studies)

•연구 P-110880-01

- 1차 유효성 평가변수는 ITTC 집단에서 치료 종료시(3차방문, 6-7일차) 임상적반응(성공 혹은 실패)이었다. 치료종료시 오제녹사신군(34.8%)은 위약군(19.2%)보다 유의하게 높은 임상적 성공을 나타냈다(15.6% 차이, p=0.003)

- 2차 유효성 평가변수 관련하여, 2차 방문(치료3-4일차)에서 임상적 개선율은 오제녹사신군과 위약군간에 차이가 없었지만, 4차 방문(마지막투여5-7일후)에서 임상 누적 성공률은 오제녹사신군에서 유의하게 더 높게 나타났다(오제녹사신군(52.9 %) vs. 위약군(40.4%), p = 0.027; ITTC 집단).

- 미생물학적 성공률은 2차 방문에서 오제녹사신군은 70.8%, 위약군은 38.2%였으며, 3차 방문에서 오제녹사신군은 79.2%, 위약군은 56.6%였다. 임상 성공률의 차이(2차 방문에서0.35, 3차 방문에서 0.27)는 두시점에서 통계적으로 유의하였다(p<0.0001).

- 안전성집단에서, 기준선에서 가장 흔히 발견된병원체는 S. aureus 및S.pyogenes였으며, 각각 전체환자의 66.4% 및 49.9%에서 발견되었다. S. aureus 감염은 메치실린, 시프로플록사신, 무피로신, 푸시드산 또는 레타파물린에 대한 내성이 거의 없었다. S. pyogenes 감염 또한 시프로플록사신, 무피로신, 퓨시드산 또는 레타파물린에 대한 내성이 거의 없었다. 오제녹사신군에서, 내성 감염환자 4명이 3차 방문에서 임상적완치(1명) 또는 개선(3명)을 나타냈으며, 환자 3명은 4차 방문에서 임상적 완치 또는 치료 후 완치를 나타내었다(1명은 임상적 실패를 나타냄). 위약군에서, 내성 감염환자 3명 중 2명이 2차 방문에서 임상적 개선을 나타내었고(1명은 임상적 개선을 나타내지 않음), 3차 방문에서는 환자 3명 모두 임상적 개선을 나타내었고, 4차 방문 에서는 환자 1명이 치료 후 완치를 나타내었다(2명은 임상적 실패를 나타냄)

- PVL 유전자의 유무는 오제녹사신의 임상적 또는 세균학적 성공에 영향을 미치지 않았다. 3차 방문에서 전체적인 치료성공률(ITTB 및 PPB 집단에서 임상적 및 미생물학적 성공)은 오제녹사신군에서 위약군보다 높게 나타났다(ITTB 집단에서27.9% vs 15.1%; 치료 성공률의 차이= 12.8%; p=0.006).

•연구 P-110881-01

- 1차 유효성 평가변수는 ITTC집단에서 치료 종료시(3차 방문, 6-7일차) 임상적 반응(성공 혹은 실패)이었다. 치료 종료시 임상 성공률은 오제녹사신군은 55.2%, 위약군은 39.2%이었다(ITTC 집단). 임상 성공률의 차이(0.160)는 통계적으로 유의하였으며(p=0.001), 이는 치료 종료시 임상 성공률은 오제녹사신군이 위약군보다 더 높으며, 위약 대비 우월성을 나타냄을 보여준다.

- 3차 방문시 임상반응의 탐색적 분석 결과, 치료효과는 공변량과 관계없이 통계적으로 유의하였다.

* 공변량(농가진의 임상진단(수포성, 비수포성); 병변의 수; 총면적; 기준선에서의 총SIRS 점수, 연령, 인종, 국가 및 치료순응도)

- 2차 유효성 평가변수 관련하여, 2차 방문에서 임상적 개선율은 두치료군이 유사하였다(오제녹사신군82.6%, 위약군80.0%). 조기완치율(오제녹사신12.9%, 위약군11.1%)의 차이은 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.567).

- 4차 방문에서 임상 누적 완치율은 오제녹사신군에서 더 높게 나타냈다(79.5 % vs. 위약군68.9%, p = 0.017). 4차 방문에서 6명의 환자(오제녹사신군3명, 위약군3명)가 임상적 재발을 나타났다.

- 두치료군 모두 총SIRS 점수의 평균(SD)은 기준선으로부터 크게 감소하였다. 오제녹사신군 및 위약군은 2차 방문시 기준선으로부터 각각 3.8(2.14)점 및 3.4(2.57)점 감소하였고, 3차 방문시 기준선으로부터 각각 6.0(2.73) 및 5.2(3.31)점 감소하였고, 4차 방문시 기준선으로부터 각각 7.1(2.48)점 및 6.9 (2.57)점 감소하여, 임상적으로 의미있는 개선을 보여주었다. 기준선으로부터 평균점수의 감소는 오제녹사신군에서 위약군보다 더 크게 나타났다(표11-12참고).

- 베이스라인에서 병변면적의 평균(SD)은 오제녹사신군에서 10.29(13.043)cm2, 위약군에서8.81(8.115)cm2이었다. 이후 모든 방문에서, 베이스라인 대비 병변 면적 크기의 비율은 오제녹사신군이 위약군보다 더 작았으며(2차 방문(0.529 vs 0.601), 3차 방문(0.196 vs 0.406), 4차 방문(0.063 vs 0.088), 이는 오제녹사신군에서 병변면적의 감소가 더 크다는 것을 보여준다.

- 미생물학적 성공률은 2차 방문에서 오제녹사신군은 87.2%, 위약군은 70.4%이었고, 3차 방문에서 오제녹사신군은 93.5%, 위약군은 81.3%이었다. 임상 성공률의 차이(2차 방문에서 0.168, 3차 방문에서0.122)는 두시점에서 통계적으로 유의하였다(각각 p=0.002 및 p=0.005, p<0.0001).

- 전체적인 치료성공률은 오제녹사신군이 위약군보다 더 높았다(58.5% vs 36.0%). ITTB 집단에서 임상성공률의 차이(0.226)는 통계적으로 유의하였다(p<0.001).

- 오제녹사신군의 32명 환자와 위약군의 26명 환자가 S. aureus 균주에 대한 내성을 가지고 있으며, 오제녹사신군의 1명환자가 S. pyogenes 균주에 대한 내성을 가지고 있었다. 모든사례에서, 내성감염환자는 3차 방문에서 임상적완치 또는 개선을 나타냈다(3차방문에서 임상적 실패를 나타낸 무피로신 내성환자1명 제외)

6.5.3. 비핵심임상시험(Non-pivotal studies) (신약만 해당)

•해당없음

6.5.4. 기타임상시험(Supportive studies) (신약만 해당)

•해당없음

6.5.5. 1개 이상의 시험에서 얻은 자료분석 보고서 (신약만 해당)

•해당없음

6.5.6. 시판후 경험에 대한 보고서(CTD 5.3.6) (신약만 해당)

•2017년 미국, 캐나다 등에서 허가된 이래 오자넥스크림 50만 unit이 판매되었고, 보고된 이상반응은 총 16건으로 주로 투여 부위 홍반이나 부종과 같은 국소 반응으로 모두 경증~중등증이었음

•2개월 이상 6개월 미만 소아환자에서 사용이 승인된 미국 및 캐나다의 시판후 이상반응을 검토하였을 때, 해당 연령에서 보고된 이상반응은 확인되지 않음

6.5.7. 유효성 결과에 대한 요약 및 결론

•오제녹사신10 mg/g 크림의 권장치료기간은 5일이다. 임상 3상시험 P-110880-01 및P-110881-01은 오제녹사신10 mg/g크림이 위약대비 소아와 성인 환자를 모두 포함한 농가진 환자에서 5일 동안 1일 2회 적용했을 때 임상적 성공에서 우월성을 보였다.

•치료5-7일 후 임상적 누적 성공률 또한 오제녹사신 그룹에서 우월하였다. 베이스라인 대비 적용부위의 크기에 대한 비율은 치료 5-7일 후를 포함한 모든 베이스라인 이후 방문에서 위약대비 오제녹사신그룹에서 유의하게 감소하였다.

•방문2에서 Staphyloccocus aureus 및 Streptoccocus pyogenes에 의한 감염에 대하여 병원균의 박멸은 위약 대비 오제녹사신 그룹의 환자에서 더 높은 비율로 관찰되었다.

•결론적으로 위약대비 오제녹사신그룹의 더 많은 환자는 치료 중 초기시점에서 첫 번째 양성임상반응 및 첫번째 미생물학적박멸을 달성하였다.

6.5.8. 안전성 결과에 대한 요약 및 결론

•건강한 성인지원자를 대상으로 한 8건의 1상 시험은 특별히 오제녹사신의 국소내성(온전한 피부와 박리된 피부에 오제녹사신 투여 후)을 확인하도록 설계되었으며, 그중 4건은 2%크림, 4건은 1%크림이다. 이들 연구에 사용된 제형은 시판용 제형과 동일하였고, 2% 용량은 시판용으로 제안된 용량보다 2배 높다. 이들 연구는 오제녹사신크림의 자극성과 광자극성 효과, 감작가능성 및 광알레르기 반응을 보이지 않았다.

•P-110880-01 연구에서 대부분의 TEAE는 경미하였다.

•P-110881-01 연구에서

- 오제녹사신군에서 TEAE 8명 발생했으며, 그 중 7명은 소아(2세 이상~18세 미만), 1명은 성인이였다. 7명은 대조군에서 발생했으며, 3명은 소아, 4명은 성인이였다.

- 두 그룹 모두에서 나타난 이상반응은 습진(2/411, 0.5%)으로 오제녹사신, 대조군 각 1명이였고, 약물과 관련성은 없는 것으로 나타났다.

- 4건의 TEAE가 약물과 관련성이 있을 가능성이 있는 것으로 평가되었으며, 대부분 회복되었으나 2건은 연구가 끝날때까지 지속되었다.

- AESI 또는 SAE는 없었고, 4명의 환자(성인 3명, 소아 1명, 1%)가 약물관련으로 중도탈락되었고, 3명은 대조군, 1명은 오제녹사신군이였다.

6.5.9. 유익성-위해성 평가(CTD 2.5.6) (신약만 해당)

•유익성-위해성 균형에 대한 고찰

- 2개월 이상의 소아 및 성인환자에서의 농가진의 국소치료를 위한 오제녹사신 1%은 3상임상(880, 881)을 통해서 위약군 대비 통계적 유의성을 보였으며(p<0.001), 중대한 이상반응은 우려되지 않으며, 2상 임상시험에서 적용부위 가려움이 가장 빈번히 보고된 이상반응이므로 라벨에 정보제공을 통해 알려줄 필요가 있을 것으로 판단된다.

6.6. 가교자료

•[별표6] 외국임상자료 등에 대한 검토 및 가교시험 결정방법 Ⅰ.대상,2호, 마목에 따라 ‘국소적용목적으로 사용되는 것으로 전신적인 효과를 나타내지 않는 의약품’의 경우에 해당

6.7. 임상에 대한 심사자의견

•신청한 적응증(2개월이상의 소아 및 성인환자에서의 농가진의 국소치료)에 대한 유효성을 평가한 결과 기제대비 통계적으로 유의한 차이가 발생하여 효과를 입증하였고, 임상시험방법, 유효성 및 안전성 평가방법 등에 대한 타당성이 인정됨.

•안전성 평가결과 잠재적 위험은 국소피부반응으로 나타났음.

7. 외국의 사용현황에 관한 자료

•미국 FDA: XEPITMTM(ozenoxacin) cream, 2017.12.11. 품목허가

•캐나다 HC: OZANEXTM(ozenoxacin), 2017.05.01. 품목허가

•영국 MHRA: Ozadub 10 mg/g cream, 2018.06.21. 품목허가

8. 국내유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

•푸시딘산, 무피로신, 레타파물린 등

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

□ 품목 개요

회사명	부광약품(주)	허가일	2021.12.
제품명	오자넥스크림(오제녹사신)	위해성관리계획 번호 (버전, 날짜)	v.1.0
주성분 및 함량	이 약 1g 중, 오제녹사신(미분화) 10.0 mg
효능·효과	1. 유효균종 황색포도상구균(S. aureus), 화농성연쇄상구균(S. pyogenes) 2. 적응증 농가진의 단기 국소 치료

□ 안전성 검토항목 및 조치계획

안전성 검토항목	의약품 감시계획	위해성 완화 조치방법*
1. 중요한 규명된 위해성
․해당없음	․해당없음	․해당없음
2. 중요한 잠재적 위해성
․피부 감작 반응 ․항생제 내성 발달 ․전신 노출 증가 위험 ․접촉으로 인한 눈 및 점막 세포의 자극 위험성	․일반적인 의약품 감시 활동 ․사용성적조사	․첨부문서
3. 중요한 부족정보
․임부 및 수유부에 대한 투여	․일반적인 의약품 감시 활동 ․사용성적조사	․첨부문서

* 첨부문서, 환자용 사용설명서, 의·약사 등 전문가용 설명자료, 안전사용보장조치 (해당 의약품을 사용하는 환자에 대한 교육자료, 해당의약품을 진단·처방하는 의사 및 조제·복약지도 하는 약사에 대한 교육자료 등)