의약품 품목허가 보고서

접수일자		2021.1.28.	접수번호	20210008887 20210008937 20210008942
신청구분		신약
신 청 인 (회사명)		한국화이자제약(주)
제 품 명		시빈코정50밀리그램(아브로시티닙) 시빈코정100밀리그램(아브로시티닙) 시빈코정200밀리그램(아브로시티닙)
주성분명 (원료의약품등록 번호)		아브로시티닙 (수87-29-ND)
제조/수입 품목		□ 제조 ■ 수입	전문/일반	■ 전문 □ 일반
제형/함량		필름코팅정 (50mg, 100mg, 200mg)
신청사항	효능효과	전신요법 대상 성인과 만12세 이상 청소년 중등도-중증 아토피피부염의 치료
	용법용량	[용법·용량] 아토피피부염의 진단 및 치료에 경험이 있는 의료전문가에 의해 투여가 시작되고 감독되어야 한다. 1. 권장용량 이 약의 권장용량은 1일 1회 100 mg 또는 200 mg이다. 대부분의 환자, 특히 중증 아토피피부염 환자에서 권장 시작용량은 200 mg이다. 만 65세 이상 환자, 청소년 (만 12 - 17세) 및 이 약의 이상반응 발생 위험인자가 있거나 내약성이 낮은 환자의 권장 시작용량은 1일 1회 100 mg이다. 시작용량으로 100 mg이 유익한 환자에 대한 정보는 3. 이상반응 및 4. 일반적 주의를 참조한다. 1일 최대용량은 200 mg이다. 내약성 및 유효성에 근거하여 용량을 감량하거나 증량할 수 있다. 200 mg을 투여받는 환자에서 용량감소는 질환이 통제 된 이후에 고려될 수 있다. 일부 환자는 용량감소 후 질환 악화(disease flare)를 경험할 수 있다. 용량감소 후 질환 악화가 발생할 위험도의 증가는 아토피피부염의 전신치료 병력 및 체표면적(BSA) 50% 초과의 광범위한 질환과 관련이 있다. 이 약은 아토피피부염의 국소요법 약물과 병용 또는 단독으로 사용할 수 있다. 12주 후 효과가 없는 환자는 투여중단을 고려해야 한다. 초기에 부분적인 반응을 보인 일부 환자는 12주 이상의 지속적인 투여로 개선될 수 있다. 1) 투여의 시작 혈소판 수 150 × 103/mm3 미만, 절대림프구수(ALC) 0.5 × 103/mm3 미만 절대호중구수(ANC) 1 × 103/mm3 미만 또는 헤모글로빈 수치 8 g/dL미만인 환자는 이 약 투여를 시작해서는 안 된다. 2) 복용을 잊은 경우 투여를 잊은 경우, 다음 투여까지 남은 시간이 12시간 이상이면 가능한 빨리 복용하고, 12시간 미만이면 복용하지 않는다. 이후에는, 예정된 시간에 투여를 재개한다. 3) 투여의 중단 만약 환자에게 중대한감염, 패혈증 또는 기회감염이 발생하면, 감염이 통제될 때까지 이 약 투여중단을 고려해야 한다. 실험실검사 이상치 관리를 위해, 표 2에서와 같이 투여중단이 필요할 수 있다. 4) 약물상호작용 시토크롬 P450(CYP) 2C19의 강력한 억제제(예: 플루복사민, 플루코나졸, 플루옥세틴, 티클로피딘)를 투여중인 환자는, 이 약의 권장 시작용량을 절반인 1일 1회 100 mg 또는 50 mg으로 줄여야 한다. 중등도 또는 강력한 CYP2C19/CYP2C9효소 유도제(예: 리팜피신, 아팔루타마이드, 에파비렌즈, 엔잘루타마이드, 페니토인)와 이 약의 병용은 권장되지 않는다. 2. 투여방법 1) 이 약은 음식물 섭취와 상관없이 매일 거의 같은 시간에 1일 1회 경구투여 한다. 2) 구역을 경험하는 환자의 경우, 음식물과 함께 투여하면 구역이 개선될 수 있다. 3) 정제는 통째로 물과 함께 삼켜야 하며, 쪼개거나 으깨거나 씹지 않는다. 이러한 방법의 투여는 임상시험에서 연구되지 않았다. 3. 특수 모집단 1) 신장애 경증 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다(예: 추정 사구체여과율(eGFR) 60 mL/min 이상 90 mL/min 미만). 중등도(eGFR 30 mL/min 이상 60 mL/min 미만)신장애 환자의 경우, 이 약의 권장용량은 절반으로 줄여 1일 1회 100 mg 또는 50 mg이다. 중증(eGFR 30mL/min 미만) 신장애 환자의 경우, 이 약의 권장 시작용량은 1일 1회 50 mg이며, 일일 최대용량은 100 mg이다. 이 약은 신대체요법의 말기 신질환(ESRD) 환자에서 연구되지 않았다. 2) 간장애 경증(Child Pugh A) 또는 중등도(Child Pugh B) 간장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증(Child Pugh C) 간장애 환자에 사용해서는 안된다.
최종 허가사항	허가일자	2021.11.23..
	효능·효과	붙임 참조
	용법·용량	붙임 참조
	사용상의 주의사항	붙임 참조
	저장방법 및 사용기간	붙임 참조
	허가조건	붙임 참조
국외 허가현황		영국 (2021.9.8.)
허가부서		허가총괄담당관	허가담당자	박향 주무관, 김지선 사무관, 이수정 과장
심사부서		종양항생약품과 첨단의약품품질심사과 의약품안전평가과	심사담당자	(안유) 전설희 주무관, 백주현 연구관, 김영림 과장, 박윤주 부장 (기시) 김현지 주무관, 강진욱 연구관, 손경훈 과장 (RMP) 김보라 심사관, 김명미 사무관, 오정원 과장
GMP* 평가부서		의약품품질과	GMP 담당자	안창수 심사관, 박미자 사무관, 강영아 과장

* 의약품 제조 및 품질관리 실시상황 평가에 필요한 자료

1. 허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항 관련)

1.1 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과 <붙임 1 참조>

1.2 최종 허가사항

○ 효능·효과

전신요법 대상 성인 및 만 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피피부염의 치료

○ 용법·용량

아토피피부염의 진단 및 치료에 경험이 있는 의료전문가에 의해 투여가 시작되고 감독되어야 한다.

1. 권장용량

대부분의 환자에서 권장 시작용량은 200 mg이다. 만 65세 이상 환자, 청소년 (만 12 - 17세) 및 이 약의 이상반응 발생 위험인자가 있거나 내약성이 낮은 환자의 권장 시작용량은 1일 1회 100 mg이다. 시작용량으로 100 mg이 유익한 환자에 대한 정보는 3. 이상반응 및 4. 일반적 주의를 참조한다.

내약성 및 유효성에 근거하여 용량을 조절할 수 있다. 일부 환자는 용량감소 후 질환 악화(disease flare)를 경험할 수 있다. 감량 후 질환 악화가 발생할 위험도의 증가는 아토피피부염의 전신치료 병력 및 체표면적(BSA) 50% 초과의 광범위한 질환과 관련이 있다. 이 약의 지속 투여 용량은 가장 낮은 유효한 용량이 고려되어야 하며 1일 최대용량은 200 mg이다.

이 약은 국소 코르티코스테로이드와 관계없이 사용할 수 있다. 얼굴, 목, 간찰진(intertriginous) 부위 및 생식기 부위 등 민감한 부위에는 국소 칼시뉴린 억제제를 사용할 수 있다.

12주 후 효과가 없는 환자는 투여중단을 고려해야 한다. 초기에 부분적인 반응을 보인 일부 환자는 12주 이상의 지속적인 투여로 개선될 수 있다.

1) 투여의 시작

혈소판 수 150 × 103/mm3 미만, 절대림프구수(ALC) 0.5 × 103/mm3 미만 절대호중구수(ANC) 1 × 103/mm3 미만 또는 헤모글로빈 수치 8 g/dL미만인 환자는 이 약 투여를 시작해서는 안 된다.

2) 복용을 잊은 경우

투여를 잊은 경우, 다음 투여까지 남은 시간이 12시간 이상이면 가능한 빨리 복용하고, 12시간 미만이면 복용하지 않는다. 이후에는, 예정된 시간에 투여를 재개한다.

3) 투여의 중단

만약 환자에게 중대한감염, 패혈증 또는 기회감염이 발생하면, 감염이 통제될 때까지 이 약 투여중단을 고려해야 한다.

실험실검사 이상치 관리를 위해, 표 2에서와 같이 투여중단이 필요할 수 있다.

4) 약물상호작용

시토크롬 P450(CYP) 2C19의 강력한 억제제(예: 플루복사민, 플루코나졸, 플루옥세틴, 티클로피딘)를 투여중인 환자는, 이 약의 권장 시작용량을 절반인 1일 1회 100 mg 또는 50 mg으로 줄여야 한다.

중등증 또는 강력한 CYP2C19/CYP2C9효소 유도제(예: 리팜피신, 아팔루타마이드, 에파비렌즈, 엔잘루타마이드, 페니토인)와 이 약의 병용은 권장되지 않는다.

2. 투여방법

1) 이 약은 음식물 섭취와 상관없이 매일 거의 같은 시간에 1일 1회 경구투여 한다.

2) 구역을 경험하는 환자의 경우, 음식물과 함께 투여하면 구역이 개선될 수 있다.

3) 정제는 통째로 물과 함께 삼켜야 하며, 쪼개거나 으깨거나 씹지 않는다. 이러한 방법의 투여는 임상시험에서 연구되지 않았다.

3. 특수 모집단

1) 신장애

경증 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다(예: 추정 사구체여과율(eGFR) 60 mL/min 이상 90 mL/min 미만). 중등증(eGFR 30 mL/min 이상 60 mL/min 미만)신장애 환자의 경우, 이 약의 권장용량은 절반으로 줄여 1일 1회 100 mg 또는 50 mg이다.

중증(eGFR 30mL/min 미만) 신장애 환자의 경우, 이 약의 권장 시작용량은 1일 1회 50 mg이며, 일일 최대용량은 100 mg이다.

이 약은 신대체요법의 말기 신질환(ESRD) 환자에서 연구되지 않았다.

2) 간장애

경증(Child Pugh A) 또는 중등증(Child Pugh B) 간장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증(Child Pugh C) 간장애 환자에 사용해서는 안된다.

○ 사용상의 주의사항

1. 경고

1) 중대한 감염

이 약 투여 환자에서 중대한 감염이 보고되었다. 임상시험에서 가장 빈번한 중대한 감염은 단순포진, 대상포진 및 폐렴이었다. 활동성, 중대한 전신감염 환자의 경우 투여를 시작해서는 안된다. 다음의 환자에서, 이 약 투여를 시작하기 전에 치료의 위험성 및 유익성을 고려해야한다.

∙만성 또는 재발성 감염 환자

∙결핵(TB)에 노출된 환자

∙중대한 감염 또는 기회감염의 병력이 있는 환자

∙풍토병성 결핵(TB) 또는 풍토병성 진균증이 있는 지역에 거주하거나 여행한 적이 있는 환자

∙감염이 발생할 수 있는 기저질환이 있는 환자

이 약 투여 중 또는 투여 후에 환자들에게 감염의 징후와 증상을 면밀하게 모니터링해야 한다. 투여 중 새로운 감염이 발생한 환자는 즉시 진단검사를 완료하고 적절한 항균요법을 시작해야 한다. 환자를 면밀히 모니터링하며, 환자가 표준요법에 반응하지 않는 경우, 이 약 투여를 일시중단해야 한다.

2) 악성종양(비흑색종피부암 포함)

비흑색종피부암(NMSC)을 포함한 악성종양이 이 약의 임상시험에서 관찰되었다. 이 약의 노출과 악성종양 발생의 잠재적 연관성을 평가하기에는 임상자료가 충분하지 않다. 장기안전성 평가가 진행 중이다. 성공적으로 치료된 NMSC 또는 제자리(in situ) 자궁경부암 외 악성종양이 있는 환자들에게 이 약 투여를 시작하기 전이나, 악성종양이 발생한 환자들에게 이 약 투여지속을 고려할 때 위험성 및 유익성이 고려되어야 한다. 피부암위험이 높은 환자에게는 주기적인 피부검사가 권장된다.

3) 폐 색전증을 포함한 정맥혈전색전증

이 약을 투여받은 환자에서 심부정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)이 보고되었다. 이 약은 DVT/PE 위험이 높은 환자에게 주의해서 사용해야한다. 환자에서 DVT/PE 위험성을 결정하는데 고려해야할 위험요소는 고령, 비만, DVT/PE 병력, 혈전유발 질환, 복합호르몬피임제 또는 호르몬대체요법 사용, 주요수술을 받거나 장기간의 거동제한 등이 있다. DVT/PE의 임상적 특징이 발생하면, 이 약 투여를 중단하고 환자는 즉시 평가하여 적절하게 처치해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분이나 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 결핵(TB)을 포함한 활동성의 중대한 전신감염 환자

3) 중증 간장애 환자

4) 임부 및 수유부

5) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일

위약대조 시험에서 이 약 200 mg 투여환자의 2%이상에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 구역(15.1%), 두통(7.9%), 여드름(4.8%), 단순포진(4.2%), 혈액 크레아틴인산활성효소 증가(3.8%), 구토(3.5%), 어지러움(3.4%) 및 상복부 통증(2.2%)이다. 가장 빈번한 중대한 이상반응은 감염(0.3%)이다.

2) 이상반응 표

2,089 환자-년 노출의 아토피피부염 임상시험에서 총 3,128명의 환자가 이 약을 투여받았다. 최소 48주 동안 노출된 환자는 994명이었다. 이 약의 안전성 평가를 위해 위약과 최대 16주간 비교한 5개의 위약대조 임상시험을 통합하였다 (1일1회 100 mg 투여 703명, 1일1회200 mg 투여 684명, 위약투여 438명).

표1은 아토피피부염 임상시험에서 관찰된 이상반응을 기관계 및 빈도에 따라 기재하였다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100-<1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000- <1/100), 드물게(≥1/10,000-<1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000). 각 빈도내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 나열하였다.

표 1. 이상반응
기관계	매우 흔하게	흔하게	흔하지 않게
감염		단순포진a 대상포진b	폐렴
혈액 및 림프계			혈소판감소증, 림프구감소증
대사 및 영양			고지혈증c
신경계		두통 어지러움
혈관			폐색전증을 포함한 정맥혈전색전증d
위장관	구역	구토 상복부 통증
피부 및 피하조직		여드름
검사		크레아틴인산활성효소증가 ˃ 5 × ULNe

a. 단순포진은 구강 헤르페스, 눈 단순포진, 생식기 헤르페스 및 헤르페스 피부염을 포함한다.

b. 대상포진은 눈 대상포진을 포함한다.

c. 고지질혈증은 이상지질혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함한다.

d. 정맥혈전색전증은 심부정맥혈전증을 포함한다.

e. 실험실 모니터링 중 검출된 변경사항을 포함한다.

3) 특정 이상반응에 대한 설명

(1) 감염

최대 16주간의 위약대조 시험에서 위약투여군의 27.4%와 이 약 100 mg 및 200 mg투여군의 34.9% 및 34.8%에서 감염이 보고되었다. 대부분의 감염은 경증 또는 중등증였다. 위약군 대비 200 mg 및 100 mg 투여군에서 감염관련 이상반응을 보고한 환자의 비율은 단순포진(4.2% 및 2.8% vs 1.4%), 대상포진(1.2% 및 0.6% vs 0%), 폐렴(0.1% 및 0.1% vs 0%)이었다. 단순포진은 단순포진 또는 헤르페스 습진의 기왕력이 있는 환자에서 더 빈도가 높았다. 대부분의 대상포진 사례는 단일피부절(single dermatome)에 나타났으며 중대하지 않았다. 모든 기회감염은 다중피부절(multidermatomal) 피부대상포진 사례(0.6%)였으며, 이들 중 대부분은 중대하지 않았다. 만 65세이상 환자(100환자-년 당 7.40)에서 대상포진 발생률은 만 18세이상 만 65세미만(100 환자-년 당 3.44) 및 만 18세미만(100 환자-년 당 2.12) 환자에서 보다 높았다. 베이스라인에서 중증 아토피피부염 환자의 대상포진 발생률(100환자-년 당 4.93)은 베이스라인에서 중등증 아토피피부염 환자(100환자-년 당 2.49)보다 높았다.

최대 16주간의 위약대조 시험에서 중대한 감염 발생률은 위약군에서 100환자-년 당 1.81, 100 mg투여군에서 100환자-년 당 3.32, 200 mg 투여군에서 100환자년당 1.12였다. 장기 연장시험을 포함하여 이 약을 투여한 모든 환자 중, 중대한 감염 발생률은 100 mg투여 시 100환자-년 당 2.18였고 200 mg투여 시에는 100환자-년 당 2.11이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 감염은 단순포진, 대상포진 및 폐렴이었다.

(2) 폐색전증을 포함한 정맥혈전색전증

장기 연장시험을 포함하여 이 약을 투여한 모든 환자에서 폐색전증 발생률은 200 mg에서 100환자-년 당 0.23, 100 mg에서 100환자-년 당 0이었다. 심부정맥혈전증(DVT) 비율은 200 mg 투여군에서 100환자-년 당 0.23, 100 mg 투여군에서 100환자-년 당 0이었다.

(3) 혈소판감소증

최대 16주간의 위약대조 시험에서, 이 약의 투여는 용량-관련 혈소판 수 감소와 관련이 있었다. 혈소판에 대한 최대 영향은 4주 이내에 관찰되었으며, 이 후 지속적인 투여에도 불구하고 혈소판수치는 베이스라인으로 회복되었다. 이 약 200 mg에 노출된 환자의 0.1%에서 혈소판 수 50 × 103/mm3미만이 보고되었으며, 100 mg 또는 위약투여 환자에서는 보고되지 않았다. 장기연장 시험을 포함하여 이 약에 노출된 모든 환자들 중, 이 약 200 mg을 투여 받은 환자의 0.1%에서 혈소판 수 50 × 103/mm3미만이 제4주차에 보고되었다. 혈소판 수 최저 75 × 103/mm3 미만은 만 65세이상에서 더 많이 나타났다.

(4) 림프구감소증

최대 16주간의 위약대조 시험에서, 이 약 200 mg투여 환자의 0.3%에서 ALC 0.5 × 103/mm3미만이 발생했으며, 100 mg 또는 위약투여군에서는 발생하지 않았다. 두 사례 모두 노출 후 처음 4주 동안 발생했다. 장기연장시험을 포함하여 이 약에 노출된 모든 환자들 중 이 약 200 mg투여 환자의 0.3% 및 100 mg투여 환자의 0.1%에서 ALC 0.5 × 103/mm3미만이 보고되었으며, 이들은 대부분 만 65세이상이었다.

(5) 지질 상승

최대 16주간의 위약대조 시험에서 제4주차에 위약 대비 저밀도지질단백 콜레스테롤(LDL-C), 총콜레스테롤 및 고밀도지질단백콜레스테롤(HDL-C)의 용량관련 증가가 있었다. 이러한 증가는 투여기간의 최종방문시점까지 유지되었다. 제4주차에 LDL-C의 중앙값(%) 변화는 200 mg, 100 mg 및 위약 노출군에서 각각 9.1%, 4.9% 및 -2.8%였다. 12개월째에 중앙값(%) 변화는 200 mg 및 100 mg 군에서 각각 22.8% 및 13.7%였다. 제4주차에 HDL-C의 중앙값(%) 변화는 200 mg, 100 mg 및 위약 노출군에서 각각 20.0%, 12.1% 및 0%였다. 200 mg 및 100 mg 군에서 12개월째에 중앙값(%) 변화는 각각 17.1% 및 8.9%였다. 고지혈증 관련사례는 이 약 100 mg노출군의 0.4%, 200 mg 노출군의 0.6%, 위약 노출군의 0%에서 발생했다.

(6) 크레아틴인산활성효소 상승(CPK)

최대 16주간의 위약대조 시험에서는 위약투여군의 1.8%, 이 약100 mg 투여군의 1.8%, 200 mg 투여군의 3.8%에서 유의한 CPK 치(5 × ULN 초과) 증가가 보고되었다. 대부분의 상승은 일시적이었으며 모든 사례가 약물 투여중단으로 이어지지 않았다.

(7) 구역

최대 16주간의 위약대조 시험에서 구역은 위약투여군의 1.8%와 이 약 100 mg 및 200 mg 투여군의 6.3% 및 15.1%에서 각각 보고되었다. 구역으로 인한 투여중단은 이 약을 투여한 환자의 0.4%에서 발생했다. 구역 환자 중 63.5%에서 치료 첫 주에 구역이 시작되었다. 구역 지속기간의 중앙값은 15일이었다. 대부분의 사례는 경증에서 중등증였다.

(8) 여드름

최대 16주간의 위약대조 시험에서 위약 투여군의 0.2%, 이 약100 mg 및 200 mg 투여군의 1.8% 및 4.8%에서 여드름이 보고되었다. 여드름으로 인해 투여를 중단한 피험자는 없었다. 모든 사례의 중증도는 경증에서 중등증였다.

4) 소아 모집단

총 635명의 청소년(만 12세-만 18세 미만)이 이 약의 아토피피부염 임상시험에 등록되었다. 아토피피부염 임상시험에서 관찰된 소아의 안전성 프로파일은 성인 모집단과 유사했다.

4. 일반적 주의

1) 결핵

환자는 이 약 투여를 시작하기 전에 결핵(TB) 선별검사를 받아야 하며, 결핵 발병률이 높은 지역의 환자에서는 연간 선별검사를 고려해야한다. 이 약은 활동성결핵 환자에 투여하면 안된다. 새로 잠복성 결핵을 진단받았거나 치료되지 않은 이전 잠복성 결핵환자의 경우, 이 약 투여를 시작하기 전에 잠복성 결핵에 대한 예방요법을 시작해야한다.

2) 바이러스 재활성화

헤르페스 바이러스 재활성(예: 대상포진, 단순포진)을 포함한 바이러스 재활성이 임상시험에서 보고되었다. 대상포진 감염률은 만 65세이상의 환자와 베이스라인에서 중증 아토피피부염이었던 환자에서 더 높았다. 만약 환자에게 대상포진이 발생하면, 에피소드가 해소될 때까지 일시적으로 투여 중단을 고려해야한다.

이 약의 임상시험에서 헤르페스 습진(대부분 단순포진 바이러스로 인한 전파성 바이러스 감염)이 보고되었다. 이는 아토피피부염 환자에서 수포성 및 미란성 병변의 급속한 확산, 발열 및 권태감이 특징이며 항바이러스제를 이용한 즉각적인 치료가 필요하다. 헤르페스 습진 감염이 해소될 때까지 사례의 중증도에 따라 이 약의 투여중단 또는 일시중단을 고려해야 한다.

이 약 투여를 시작하기 전 및 투여 중에는 임상지침에 따라 바이러스성 간염 선별검사를 수행해야 한다. 활동성 B형간염 또는 C형간염(C형간염 PCR양성) 감염의 증거가 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. B형간염 표면항원 음성, B형간염 핵심항체 양성, B형간염 표면항체 양성 환자는 B형간염 바이러스(HBV) DNA검사를 받았다. HBV DNA가 정량하한(LLQ) 이상인 환자는 제외되었다. HBV DNA가 음성이거나 LLQ 미만인 환자에게 이 약 투여를 시작할 수 있었으며, 이런 환자에서는 HBV DNA 모니터링이 진행되었다. HBV DNA가 검출되면 간 전문의와 상담해야 한다.

3) 예방접종

이 약 투여환자 중 백신접종 반응에 대해 사용가능한 자료는 없다. 이 약 투여 중 또는 투여직전에는 약독화 생백신 사용을 피해야 한다. 이 약 투여를 시작하기 전에 최신 예방접종지침에 따라 환자에게 대상포진 예방접종을 포함한 모든 예방접종을 제공하는 것이 권장된다.

4) 혈액학적 이상

임상시험의 0.5% 미만의 환자에서 ALC 0.5 × 103/mm3 미만 및 혈소판수 50 × 103/mm3미만이 관찰되었다. 혈소판수 150 × 103/mm3 미만, ALC 0.5 × 103/mm3 미만, ANC 1 × 103/mm3 미만 또는 헤모글로빈수치가 8 g/dL미만인 환자에게 이 약 투여를 시작해서는 안 된다(용법·용량 참조). 이 약 투여시작의 4주 후에는 전체 혈구수를 모니터링해야 하며, 이후에는 일상적인 환자관리에 따른다(표2 참조).

5) 지질

혈액 지질 지표의 용량-의존적 증가가 위약 대비 이 약을 투여받은 환자에서 보고되었다. 이 약 투여시작의 약 4주 후에 지질 지표를 평가해야 하며 이후 심혈관계질환 위험성에 따라 평가되어야 한다. 이러한 지질 지표의 상승이 심혈관 이환율 및 사망률에 미치는 영향은 확인되지 않았다. 지질 지표가 비정상적인 환자는, 고지혈증과 관련 알려진 심혈관위험으로 인해 임상지침에 따라 추가로 모니터링되고 관리되어야 한다.

6) 실험실검사 모니터링

표 2. 실험실 검사 및 모니터링 지침
실험실 검사	모니터링 지침	조치
혈소판 수를 포함한 전혈구수, 절대림프구수(ALC), 절대호중구수(ANC), 및 헤모글로빈(HB)	투여시작 전, 시작 4주 후, 그리고 이후에는 일상적인 환자관리에 따름	혈소판: 혈소판 수가 50 × 103/mm3 미만이면 투여를 중단한다.
		ALC: ALC가 0.5 × 103/mm3 미만이면 투여를 일시중단해야 하며, ALC가 이 수치 이상으로 회복되면 투여를 재개할 수 있다.
		ANC: ANC가 1 × 103/mm3 미만이면 투여를 일시중단해야 하며, ANC가 이 수치 이상으로 회복되면 투여를 재개할 수 있다.
		Hb: Hb가 8 g/dL 미만이면 투여를 일시중단해야 하며, Hb가 이 수치 이상으로 회복되면 투여를 재개할 수 있다.
지질 지표	투여시작 전, 시작 4주 후, 그리고 이후에는 고지혈증 임상지침에 따름	환자는 고지혈증 임상지침에 따라 모니터링되어야 한다.

7) 운전 및 기계사용능력에 미치는 영향

이 약은 진정효과가 없거나 무시할 만하다. 다만, 이 약 복용 후 어지러움을 경험한 환자는 운전이나 기계사용을 삼가야 한다.

5. 상호작용

1) 다른 약물이 이 약의 약동학에 미치는 영향

이 약은 주로 CYP2C19 및 CYP2C9 효소로 대사되고 CYP3A4 및 CYP2B6 효소로는 덜 대사되며, 활성 대사체는 유기음이온수송체3(OAT3)의 기질로 신장으로 배설된다. 따라서, 이 약 및/또는 활성 대사체의 노출은 CYP2C19 또는 CYP2C9을 강력하게 억제 또는 유도하거나 OAT3 수송체를 억제하는 약물에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 결과에 따른 적절한 용량조절은 ‘용법·용량’에 요약되어있다.

2) CYP2C19/CYP2C9 억제제와 병용투여

이 약100 mg을 플루복사민(강력한 CYP2C19 및 중등증의 CYP3A억제제) 또는 플루코나졸(강력한 CYP2C19, 중등증의 CYP2C9 및 CYP3A억제제)과 병용 투여시, 이 약 활성성분의 노출정도는 단독투여에 비해 각각 91% 및 155% 증가했다.

3) CYP2C19/CYP2C9 유도제와 병용투여

CYP효소의 강력한 유도제인 리팜피신을 다회투여한 후 이 약 200 mg을 투여했을 때, 이 약 활성성분 노출이 약 56%감소했다.

4) OAT3 억제제와 병용투여

이 약 200 mg을 OAT3 억제제인 프로베네시드와 병용투여 시, 이 약 활성성분 노출이 약 66%증가했다. 이는 임상적으로 유의하지 않으며, 용량조절이 필요하지 않다.

5) MAO 억제제와 병용투여

시험관 내(In-vitro)에서, 이 약은 MAO-A를 가역적으로 억제하는 것으로 나타났다. 사람을 대상으로 이 약과 셀레길린 또는 이소카복사지드와 같은 MAO 억제제의 병용투여는 연구되지 않았다. 이 약과 MAO 억제제를 병용투여 할 경우 주의해야한다.

6) 이 약이 다른 약물의 약동학에 미치는 영향

경구 피임약(예: 에치닐 에스트라디올/레보노르게스트렐)과의 약물-상호작용 시험에서 임상적으로 유의한 이 약의 영향은 관찰되지 않았다.

시험관 내에서 이 약은 P-gp의 억제제이다. 다비가트란에텍실레이트(P-gp 기질)와 이 약 200 mg 단회 병용투여 시, 다비가트란의 AUCinf 및 Cmax가 단독투여에 비해 각각 약 53% 및 40% 증가했다. 이 약과 다비가트란을 병용투여하는 경우 주의가 필요하다. 다른 P-gp기질의 약동학에 대한 이 약의 영향은 평가되지 않았다. 디곡신, 시클로스포린과 같이 치료역이 좁은 P-gp 기질의 농도가 증가할 수 있으므로 주의해야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

임신 중 이 약의 사용은 금기이다. 임부에 대한 이 약의 자료는 없거나 제한적이다. 동물시험에서 생식독성이 나타났다. 이 약은 임신한 랫드와 토끼의 태자에서 골격변형을 일으키고, 랫드의 분만 및 출생 전/후 발달에 영향을 미치는 것으로 나타났다.

2) 수유부

신생아/영아에 대한 위험성을 배제할 수 없으며, 모유수유 중 이 약의 사용은 금기이다. 모유내 이 약의 존재, 모유수유한 영아에 미치는 영향 또는 모유생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약은 수유 중인 랫드의 모유로 분비되었다.

3) 가임여성 및 수태능

가임여성은 이 약 투여 중 그리고 최종투여 후 1개월간 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 가임여성에서 임신 계획 및 예방을 권장한다.

랫드 연구결과에 따르면, 이 약의 경구투여는 암컷의 수태능을 일시적으로 감소시킬 수 있다. 암컷 랫드 수태능에 대한 이러한 영향은 이 약의 경구투여 중단 1개월 후 가역적이었다.

7. 소아에 대한 투여

청소년(만 12 - 17세)의 권장 시작용량은 1일 1회 100 mg이다. 만 12세 미만 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

만 65세 이상 환자의 권장 시작용량은 1일 1회 100mg이다.

만 65세 이상 총 145명의 환자가 이 약의 임상시험에 등록되었다. 고령자에서 관찰된 안전성프로파일은 다음을 제외하고 성인 모집단과 유사했다: 젊은 환자 대비 만 65세이상의 환자에서 임상시험중단 비율이 더 높았고, 중대한 이상반응이 더 있었다. 만 65세이상 환자에서 낮은 혈소판 및 ALC 값이 발생할 가능성이 더 높았고, 젊은 환자보다 대상포진 발생률이 더 높았다. 만 75세이상 환자에 대한 자료는 제한적이다.

9. 과량투여 시의 처치

이 약은 단회경구투여로 800 mg까지 및 28일 동안 매일 400 mg까지 임상시험에서 투여되었다. 이상반응은 저용량에서 나타난 것과 유사했으며 특정 독성은 확인되지 않았다. 과량 투여한 경우, 환자에서 이상반응의 징후와 증상에 대해 모니터링하는 것이 권장된다. 치료는 대증적이고 보조적이어야 한다.

건강한 성인 자원자에서 800 mg까지 단회-경구투여한 약동학자료에 따르면 투여량의 90%이상이 48시간내에 소실될 것으로 예상된다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

3) 모든 미사용 약물 또는 폐기물은 국내규정에 따라 폐기한다.

11. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

(1) 작용기전

이 약은 Janus kinase(JAK)1억제제이다. JAK은 세포막에서 사이토카인 또는 성장인자-수용체 상호작용으로 발생하는 신호를 전달하는 세포내 효소로서, 조혈 및 면역세포기능의 세포과정에 영향을 준다. JAK은 유전자발현을 포함한 세포내 활성을 조절하는 신호변환기 및 전사활성자(STAT, Signal Transducers and Activators of Transcription)를 인산화 및 활성화한다. JAK1 억제는 STAT의 인산화 및 활성화를 방지하여 신호전달경로를 조절한다.

생화학적 분석에서 이 약은 다른 3개의 JAK 동형 단백질, 즉 JAK2(28배), JAK3(340배 초과) 및 티로신키나제2(TYK2, 43배)에 비해 JAK1에 대한 선택성을 갖는다. 세포환경에서는 JAK1을 포함하는 신호쌍을 통해 사이토카인 유도 STAT 인산화를 우선적으로 억제하고, JAK2/JAK2 또는 JAK2/TYK2 쌍에 의한 신호를 전달한다. 특정 JAK 효소의 선택적 억제와 임상효과의 관련성은 알려져 있지 않다.

(2) 약력학적 효과

이 약은 고감도 C-반응성단백질(hsCRP), 인터루킨-31(IL-31) 및 흉선과 활성화 조절 케모카인(TARC, thymus and activation regulated chemokine)을 포함한 염증 혈청표지자의 용량-의존적 감소와 연관되었다. 이러한 변화는 약물중단 후 4주 이내에 거의 베이스라인으로 돌아왔다.

2) 약동학

(1) 흡수

이 약은 91% 이상의 경구흡수와 약 60%의 절대 경구생체이용률로 잘 흡수된다. 이 약의 경구흡수는 빠르며 최고 혈장농도는 1시간 이내에 도달한다. 이 약의 Cmax 및 AUC는 모두 200 mg까지 용량비례적으로 증가했다. 이 약과 고지방식이의 병용은 이 약 노출에 임상관련 영향을 미치지 않았다(AUC 및 Cmax는 각각 약 26% 및 29% 증가했으며, Tmax는 2시간 연장되었다). 임상시험에서, 이 약은 음식에 상관없이 투여되었다.

(2) 분포

정맥투여 후, 이 약의 분포용적은 약 100 L이다. 순환하는 이 약과 활성대사체 M1 및 M2의 약 64%, 37% 및 29%가 각각 혈장 단백질에 결합한다. 이 약과 그 활성대사체는 적혈구와 혈장사이에 균등하게 분포한다.

(3) 생체내변환

이 약의 시험관 내 대사는 여러 CYP 효소, CYP2C19(~53%), CYP2C9(~30%), CYP3A4(~11%) 및 CYP2B6(~6%)에 의해 매개된다. 사람 방사성표지시험에서 이 약이 가장 일반적인 혈중 물질이었으며, M1(3-히드록시프로필), M2(2-히드록시프로필) 및 M4(피롤리디논 피리미딘)로 3개의 극성 모노-히드록시화 대사체가 확인되었다. 항정상태에서 M2 및 M4는 주 대사체이며 M1은 부 대사체이다. 혈중 대사체 3개 중 M1과 M2는 이 약과 유사하게 JAK억제 프로파일을 가지고 있는 반면, M4는 약리학적 활성이 없었다. 이 약의 약리활성에는 전신순환에서 모분자(~60%) 뿐만 아니라 M1(~10%) 및 M2(~30%)의 비결합노출이 기여한다. 이 약, M1 및 M2의 비결합 노출 합계를 이 약 활성성분이라고 하며, 각각 몰 단위로 표현되고 상대역가로 보정한다.

시험관 내에서 이 약 또는 대사체는 CYP 효소(CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4) 또는 uridine diphosphate glucuronyltransferases(UGT)(UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 및 UGT2B7)의 유의한 억제제 또는 유도제가 아니었다. 임상적으로 유의미한 농도에서 이 약 또는 대사체는 유기음이온수송체(OAT)3, 유기양이온 수송체(OCT)1, 다중약물 및 독성물질추출단백질(MATE)1/2K 및 유방암저항 단백질(BCRP), 유기음이온수송 폴리펩타이드(OATP) 1B1/1B3, 담즙산염 배출 펌프(BSEP), OAT1 또는 OCT2의 억제제가 아니다.

(4) 제거

이 약의 제거 반감기는 약 5시간이다. 이 약의 항정상태 혈장농도는 1일 1회 투여 후 48시간이내에 도달한다. 이 약은 주로 대사제거기전으로 배설되며, 투여량의 1% 미만이 소변에서 미변화체로 배출된다. 이 약, M1, M2 및 M4 대사체는 주로 소변으로 배출되며 OAT3 수송체의 기질이다.

(5) 특수 모집단

<체중, 성별, 유전자형, 인종 및 연령>

체중, 성별, CYP2C19/2C9 유전자형, 인종 및 연령은 이 약의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.

<청소년(만 12세이상-만 18세미만)>

모집단 약동학 분석에 따르면, 청소년의 평균 이 약 항정상태 노출은 일반적 체중에서 성인과 비교하여 임상적으로 유의한 차이가 없었다.

<소아(만 12세 미만)>

만 12세미만 소아에 대한 이 약의 약동학은 아직 확립되지 않았다. 상호작용 시험은 성인에서만 수행되었다.

<신장애>

신장애 연구에서 중증(eGFR 30 mL/min 미만) 및 중등증(eGFR 30 mL/min- 60 mL/min 미만) 신장애 환자는 정상 신기능(eGFR 90 mL/min 이상) 환자에 비해 활성성분 AUCinf가 각각 약 191% 및 110% 증가했다. 경증 신장애 환자에서 이 약의 약동학은 결정되지 않았지만, 다른 그룹에서 관찰된 결과에 따르면 경증 신장애 환자에서 활성성분 노출이 70%까지 증가할 것으로 예상된다(eGFR 60 mL/min에서 90 mL/min 미만). 경증 신장애가 있는 아토피 피부염 환자(n=756)에서 이 약의 안전성 및 유효성은 제2상 및 3상시험 전체 모집단에서와 유사했으므로 70%까지의 증가는 임상적으로 유의미하지 않았다. 개별 환자의 eGFR은 신장질환에서의 식이변경(MDRD, Modification of Diet in Renal Disease) 공식을 사용하여 추정되었다.

이 약은 신대체요법을 사용하는 ESRD 환자에서 연구되지 않았다. 제3상 임상시험에서 이 약은 베이스라인 크레아티닌청소율 치가 40 mL/min 미만인 아토피피부염 환자를 대상으로 평가되지 않았다.

<간장애>

정상 간기능환자에 비해 경증(Child Pugh A) 및 중등증(Child Pugh B) 간장애 환자는 활성성분의 AUCinf가 각각 약 4% 감소 및 15% 증가하였다. 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않으며, 경증 또는 중등증 간장애 환자에서 용량조절이 필요하지 않다. 임상시험에서, 이 약은 중증(Child Pugh C) 간장애 환자, 또는 활동성 B형간염 또는 C형간염 양성으로 선별된 환자에서 평가되지 않았다.

3) 임상적 안정성 및 유효성

이 약 단독투여 및 12-16주 동안 배경약물 국소요법 병용투여의 안전성 및 유효성은 1,616명의 환자를 대상으로 3개의 핵심(pivotal) 3상 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 시험(MONO-1, MONO-2 및 COMPARE)에서 평가되었다.

또한 52주간의 단독요법에서 이 약의 안전성 및 유효성(악화된 환자(flaring patients)에서의 구조요법과 함께)이 1,233명을 대상으로 제3상 유도, 무작위-철회, 이중맹검, 위약대조 시험(REGIMEN)에서 평가되었다. 이 4개의 시험에 참여한 환자는 무작위배정 전 베이스라인에서 만 12세 이상 중등증-중증의 아토피피부염 환자들로서 연구자평가점수(IGA, Investigator’s Global Assessment) 3이상, 습진부위 및 정도 지수(EASI, Eczema Area and Severity Index) 16이상, 체표면적 침범(BSA involvement) 10% 이상이었고, 최고 가려움수치 평가(PP-NRS, Peak Pruritus Numerical Rating Scale)가 4이상이었다. 또한, 이전 국소약물에 반응이 부적절하거나, 국소요법이 의학적으로 권장되지 않거나, 전신요법을 받았던 환자가 선정되었다. 모시험을 완료한 환자는 장기 연장시험(EXTEND)에 등록할 수 있었다.

<베이스라인 특성>

위약대조 시험(MONO-1, MONO-2, COMPARE) 및 공개라벨 유도, 무작위배정 철회 시험(REGIMEN)의 경우, 모든 투여군에서 41.4%-51.1%는 여성, 59.3%-77.8%는 백인, 15.0%-33.0%는 아시아인, 4.1%-8.3%는 흑인, 및 평균 연령은 만 32.1-만 37.7세였다. 이들 시험에서 32.2%-40.8%는 베이스라인 IGA가 4이었고(중증 아토피피부염), 환자의 41.4%-59.5%는 이전에 아토피피부염에 대한 전신치료를 받았다. 베이스라인 평균 EASI 점수는 28.5-30.9였고, 베이스라인 PP-NRS는 7.0-7.3이었으며, 베이스라인 피부과 삶의질 지수(DLQI)는 14.4-16.0이었다.

<임상반응>

12주 단독요법(MONO-1, MONO-2) 및 16주 TCS 병용요법(COMPARE) 시험

제12주차 또는 제16주차에 IGA 0 또는 1 및/또는 EASI-75의 1차 평가변수를 모두 달성한 환자의 비율은 위약대비 이 약 100 mg 또는 200 mg를 1일 1회 투여에서 유의하게 더 높았다(표 3 참조).

이 약 100 mg 또는 200 mg을 1일 1회 투여 시, 위약에 비해 적어도 PP-NRS 4점 상승을 달성한 환자의 비율이 유의하게 높았다. 이러한 개선은 이미 제2주에 관찰되어 제12주차까지 지속되었다(그림 1).

COMPARE 시험에서는, 2주차에 두필루맙에 비해 이 약 200 mg에서 PP-NRS 4점을 달성한 환자의 비율이 유의하게 높았으며, 첫 번째 투여후 4일째에 현저하게 더 높은 가려움증에 대한 치료 반응이 나타났다.

MONO-1, MONO-2, COMPARE의 하위그룹(예: 체중, 연령, 성별, 인종 및 이전의 전신 면역억제제 투여)에서의 치료효과는 전체 시험모집단의 결과와 일치했다.

CI=confidence interval(신뢰구간); EASI=Eczema Area and Severity Index(습진부위 및 정도 지수); IGA=Investigator Global Assessment(시험자 전반적 평가); N=number of patients randomised(무작위 배정된 환자 수); PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale(피크-가려움증수치 평가 척도); PSAAD=Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis(아토피피부염의 가려움증 및 증상 평가); QD=once daily(1일 1회).

a. IGA 반응자는 IGA 점수가 (5점 척도) 정상(0) 또는 거의 정상(1)에 도달하면서 동시에 베이스라인 대비 2점이상의 감소를 보인 환자이다.

b. EASI-75, -90 및 반응자는 EASI가 베이스라인 대비 각각 75%이상 및 90%이상 개선된 환자이다.

c. 이 약 단독요법

d. 위약 대비 다중성 보정으로 통계적으로 유의함.

e. 위약 대비 다중성 대해 보정하지 않은 경우 통계적으로 유의함.

f. 제시된 결과는 베이스라인 대비 최소제곱평균 변화이다.

CI=confidence interval(신뢰구간); EASI=Eczema Area and Severity Index(습진부위 및 정도 지수); IGA=Investigator Global Assessment(시험자 전반적 평가); N=number of patients randomised(무작위로 배정된 환자 수); PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale(피크-가려움증수치 평가 척도); PSAAD=Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis(아토피피부염의 가려움증 및 증상 평가).

a. IGA 반응자는 IGA 점수가 (5점 척도) 정상(0) 또는 거의 정상(1)에 도달하면서 동시에 베이스라인 대비 2점이상의 감소를 보인 환자이다.

b. EASI-75, -90 및 반응자는 EASI가 베이스라인 대비 각각 75%이상 및 90%이상 개선된 환자이다.

c. 이 약과 국소요법의 병용.

d. 위약 대비 다중성에 대해 보정시 통계적으로 유의함.

e. 위약 대비 다중성에 대해 보정하지 않은 경우 통계적으로 유의함.

f. 제시된 결과는 베이스라인 대비 최소제곱평균 변화이다.

MONO-1, MONO-2 및 COMPARE에서 시간에 따른 PP-NRS4달성 환자의 비율은 그림 1과 같다.

그림 1. MONO-1, MONO-2 및 COMPARE에서 시간에 따른 PP-NRS4달성 환자의 비율

PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale(피크-가려움증수치 평가 척도); QD=once daily(1일 1회).

PP-NRS4 반응자는 피크-가려움증수치 평가 척도(PP-NRS)가 베이스라인 대비 4점 이상 개선된 환자이다.

a. 이 약 단독요법

b. 이 약을 국소요법과 병용

* 위약 대비 다중성에 대해 보정한 경우 통계적으로 유의함.

** 위약 대비 다중성에 대해 보정하지 않은 경우 통계적으로 유의함.

*** 두필루맙 대비 다중성에 대해 보정한 경우 통계적으로 유의함.

<건강관련 결과>

이 약 단독요법 또는 병용요법은 12주에 환자가 보고한 결과에서 위약대비 개선을 보였다. 베이스라인에서 제12주까지 DLQI 총점이 위약대비 이 약 투여군에서 임상적으로 유의미하게 감소한 비율이 높았다(4점 개선으로 정의): 이 약 200 mg 및 100 mg에서 각각 72.6-86.4% 및 67.2-74.7%, 위약에서 32.3-56.5%. 별개로, DLQI 점수가 2 미만은 질병이 삶의질에 "영향을 미치지 않음"을 나타낸다(이 약 200 mg 및 100 mg 투여에서 각각 26.6-31.9% 및 20.3-21.9%, 대비 위약에서 5.7-12.1%).

위약대비 두 그룹 모두 12주차에 아토피피부염 증상, 수면장애, 불안 및 우울증 증상이 호전되었고, 이는 각각 환자중심습진평가(Patient Oriented Eczema Measure(POEM) [LSM(least squares mean) 변화는 이 약 200 mg 및 100 mg에서 각각 -10.6에서-12.6 및 -6.8에서-9.6, 위약은 -3.6에서-5.1]), 아토피피부염 등급(SCORing Atopic Dermatitis(SCORAD))-수면손실보조척도(LSM변화는 이 약 200 mg 및 100 mg에서 각각 -3.7에서-4.6 및 -2.1에서-3.8, 위약은 -2.4에서-4.6), 그리고 병원불안 및 우울증척도(Hospital Anxiety and Depression Scale(HADS))로 측정되었다.

<공개라벨 유도, 무작위배정, 철회 시험(REGIMEN)>

총 1,233명의 환자가 공개라벨로 이 약을 투여받았다. 798명의 유도반응자들은 무작위로 이 약200 mg, 100 mg, 또는 위약에 배정되었다.

연속투여(200 mg 연속) 및 유도-유지투여(12주간 200 mg 투여 후 100 mg 투여)에서 악화(flare) 예방 확률은 각각 81.1% 및 57.4%였던 반면, 12주의 유도기간 후 투여를 중단한 환자(위약에 무작위배정)에서는 19.1%였다.

200 mg의 16.2%, 100 mg의 39.2% 및 위약군의 76.4%를 포함한 351명이 국소요법과 함께 이 약 200 mg을 구제요법(rescue medication)으로 투여받았다.

표 5. REGIMEN에서 이 약의 유효성 결과
	이 약 단독요법 공개라벨 유도, 제12주 200 mg N=1,233
IGA 0 또는 1a 반응자 %(95% CI)	65.9 (63.3, 68.6)
EASI-75b 반응자 %(95% CI)	75.6 (73.1, 78.0)
PP-NRS 4점 향상c 반응자 %(95% CI)	68.3 (65.3, 71.3)
CI=confidence interval(신뢰 구간); EASI=Eczema Area and Severity Index(습진부위 및 정도 지수); IGA=Investigator Global Assessment(시험자 전반적 평가); N=number of patients randomised(무작위배정된 환자 수); PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale(피크-가려움증 수치평가 척도). a. IGA 반응자는 IGA 점수가(5점 척도) 정상(0) 또는 거의 정상(1)인 환자 및 베이스라인 대비 2점이상 감소한환자이다. b. EASI-75 반응자는 EASI가 베이스라인 대비 75%이상 개선된 환자이다. c. PP-NRS4 반응자는 PP-NRS가 베이스라인 대비 4점이상 개선된 환자이다.
그림 2. 임상시험계획서에 정의된 악화(flare)까지의 시간
이 약 단독요법으로 사용. 임상시험계획서에 정의된 악화(flare)=제12주에 EASI 반응의 50%이상을 상실하고 IGA 점수가 2 이상. 다발성-통제 시 p<0.0001인 200 mg vs.위약; 100 mg vs.위약; 200 mg vs. 100 mg.

용량을 성공적으로 200 mg에서 100 mg으로 감량하고, 감량 후 적어도 12주동안 악화없음(flare-free)이 유지되는 예측요인을 확인하기 위해 다변량 분석을 수행했다. 해당분석에서 이전에 전신약물을 투여받지 않은 환자(HR 1.8, 95% CI 1.2, 2.6)와 이 약 시작 전 BSA침범 50%이하인 환자(HR 1.8, 95% CI 1.2, 2.6)는, 이전에 전신약물을 투여받았으며, BSA침범 50%초과인 환자들에 비해, 임상시험계획서에서 정의된 악화없음을 유지할 가능성이 거의 2배였다.

<장기 유효성>

승인된 모시험(예: MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN)에서 전체 투여기간을 완료한 환자는 장기연장시험 EXTEND등록이 고려되었다. EXTEND에서 환자는 배경약물(국소요법)과 상관없이 이 약을 투여받았다. 모시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg 1일1회에 무작위배정된 환자는 EXTEND에서 모시험과 동일한용량의 맹검을 유지했다.

12주 투여 후 반응을 달성하고 EXTEND에 등록한 환자 중 대부분이 이 약 두 용량 모두에서 누적투여 제48주에 반응을 유지했다[100 mg 1일1회 및 200 mg 1일1회에서 각각 IGA(0 또는 1) 반응은 53% 및 57%, EASI-75는 69% 및 71%, PP-NRS4는 52% 및 69%(무응답자 대체(non-responder imputation; NRI) 사용)].

12주 투여 후에도 반응을 달성하지 못하고 EXTEND에 등록한 환자 중 일부는 이 약의 지속투여 제24주까지(베이스라인으로부터) 후기(late-onset) 반응을 달성했다[100 mg 1일1회 및 200 mg 1일1회에 대해 IGA(0 또는 1) 의 경우 각각 22% 및 27%, EASI-75는 각각 45% 및 54%(무응답자 대체(non-responder imputation; NRI) 사용)].

<소아 모집단>

이 약 단독요법의 안정성 및 유효성이 만 12세-만 18세 미만 124명을 포함하는 2개의 제3상 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 시험(MONO-1, MONO-2)에서 평가되었다. 만 12세-만 18세 미만 246명을 포함하는 공개라벨 유도, 무작위배정 철회시험(REGIMEN)에서도 안전성 및 유효성이 평가되었다. 이들 시험에서 청소년 하위그룹의 결과는 전체 모집단의 결과와 일치했다.

배경약물 국소요법과 병용시 이 약의 안전성 및 유효성은 제3상 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 시험 TEEN에서 평가되었다. 이 시험에는 무작위배정 전 베이스라인에서IGA점수 3이상, EASI점수16이상, BSA침범10%이상 및 PP-NRS4이상으로 정의되는 만 12세-만 18세 미만 중등증-중증 아토피피부염 환자 285명이 포함되었다. 이전에 부적절한 반응을 보였거나 전신요법을 받은 환자도 포함 대상이었다.

<베이스라인에서의 특성>

TEEN에서, 모든 투여군에서 여성이 49.1%, 백인이 56.1%, 아시아인 33.0%, 흑인이 6.0%였다. 연령 중앙값은 만 15세였고 중증 아토피피부염(IGA 4) 환자비율은 38.6%였다.

표 6. TEEN에서 청소년에 대한 이 약의 유효성 결과

	TEENd
	이 약		위약 N=96
	200 mg QD N=94	100 mg QD N=95
IGA 0 또는 1a 반응자 %(95% CI)	46.2e (36.1, 56.4)	41.6e (31.3, 51.8)	24.5 (15.8, 33.2)
EASI-75b 반응자 %(95% CI)	72.0e (62.9, 81.2)	68.5e (58.9, 78.2)	41.5 (31.5, 51.4)
PP-NRS 4c 반응자 %(95% CI)	55.4e (44.1, 66.7)	52.6e (41.4, 63.9)	29.8 (20.0, 39.5)
CI=confidence interval(신뢰 구간); EASI=Eczema Area and Severity Index(습진부위 및 정도 지수); IGA=Investigator Global Assessment(시험자 전반적 평가); N=number of patients treated(투여받은 환자 수); PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale(피크-가려움증수치 평가 척도); QD=once daily(1일 1회). a. IGA 반응자는 IGA 점수가 (5점 척도) 정상(0) 또는 거의 정상(1)에 도달하면서 동시에 베이스라인 대비 2점이상의 감소를 보인 환자이다. b. EASI-75 반응자는 EASI가 베이스라인 대비 75%이상 개선된 환자이다. c. PP-NRS4 반응자는 PP-NRS가 베이스라인 대비 4점이상 개선된 환자이다. d. 이 약과 국소요법 약물의 병용 e. 위약 대비 다발성에 대해 보정한 경우 통계적으로 유의함.

4) 독성시험 정보

(1) 일반 독성

만 12세이상의 청소년기 사람 연령에 준하는 랫드를 대상으로 최대 1개월까지 이 약을 투여한 독성시험에서, 일시적이고 가역적인 것으로 간주되는 현미경적 뼈 이영양증 소견이 있었으며, 뼈 소견이 나타나지 않은 노출역은 최대 사람 권장용량(MRHD) 200 mg에서 사람 AUC의 5.7-6.1배였다. 6개월 독성시험에서 모든 용량군의 랫드(MRHD 200 mg에서 사람 AUC의 최대 25배) 또는 시노몰구스 원숭이(사람 만 8세이상과 유사함, MRHD 200 mg에서 사람 AUC의 최대 30배)를 대상으로 수행한 모든 독성시험에서 관찰된 뼈 소견은 없었다.

(2) 유전독성

박테리아 복귀돌연변이시험(Ames 분석)에서 이 약은 변이원성이 없었다. In vivo 랫드의 골수 소핵시험 결과에 의하면 염색체의 수적이상이나 구조적이상(clastogenic)을 유발하지 않았다.

(3) 발암성

이 약을 암컷 및 수컷 마우스에 각각 최대 75 mg/kg/day 및 60 mg/kg/day의 경구용량으로 6개월 투여한 Tg.rasH2 마우스에서 종양원성의 증거는 관찰되지 않았다. 2년 발암성시험에서는 암컷 랫드에서 양성 흉선종의 발생률이 더 높았다. 이 약 관련 흉선종의 증거는 200 mg MRHD에서 사람 AUC의 0.6배에 해당하는 노출의 암컷 또는 200 mg MRHD에서 사람 AUC의 13배에 해당하는 노출의 수컷에서 관찰되지 않았다. 양성 흉선종과 사람의 관련성은 알려지지 않았다.

(4) 생식독성 및 발달독성

이 약은 수컷 수태능 또는 정자형성에 영향을 미치지 않았다. 이 약은 암컷 수태능에 영향을 미쳤지만(수태능 지수 감소, 황체 감소, 착상부위 감소, 착상 후 손실), MRHD 200 mg으로 사람 AUC의 1.9배에 해당하는 노출에서는 수태능에 영향을 미치지 않았다. 이러한 영향은 투여중단 1개월 후 사라졌다.

랫드나 토끼의 배·태자 발생시험에서는 태자기형이 관찰되지 않았다. 임신한 토끼의 배·태자 발생시험에서, MRHD 200 mg으로 비결합 사람 AUC의 4배에 해당하는 노출에서 배·태자 생존률 또는 태자의 형태발달에 영향이 없었다. MRHD 200 mg으로 비결합 사람 AUC의 4배에 해당하는 노출에서 이 약은 태자에서 앞다리 지골의 비골화 발생증가를 초래하였다.

임신한 랫드의 배·태자 발생시험에서 배·태자 치사율이 증가했지만, MRHD 200 mg으로 사람 AUC의 10배에 해당하는 노출에서는 관찰되지 않았다. 이 약은 태자에서 짧은 13번째 늑골의 골격변이 증가, 짧은 복부측돌기, 늑골비후, 비골화된 중족골 발생이 나타났지만, MRHD 200 mg으로 사람 AUC의 2.3배에 해당하는 노출에서는 관찰되지 않았다.

임신한 랫드의 출산전후 발달시험에서 어미는 지연분만을 동반한 난산이 있었고, 새끼는 체중감소 및 출생 후 생존율 감소가 나타났다. MRHD 200 mg으로 사람 AUC의 2.3배에 해당하는 노출에서는 어미나 새끼의 모체독성 또는 발달독성이 관찰되지 않았다.

어린 랫드(3개월된 사람과 유사)에 이 약을 투여시, 육안 및 현미경상 뼈 소견이 나왔다. 출생후 제10일에 투여를 시작한 경우(200 mg MRHD에서 사람 AUC의 0.8배이상 노출 시), 육안상의 뼈 소견(앞다리 또는 뒷다리 또는 발의 회전이상 및/또는 사용의 손상, 골절 및/또는 대퇴골두 이상)이 있었다. 현미경상의 뼈이영양증 소견(최대 1개월간의 랫드 일반독성 시험에서 관찰된 것과 유사)만이 치료 중단 후 완전히 가역적이었다.

○ 저장방법 및 사용기간

기밀용기, 실온보관(1-30°C)

50mg : 제조일로부터 24개월

100mg : 제조일로부터 30개월

200mg : 제조일로부터 30개월

1.3 원료의약품등록(DMF) 사항

○ 아브로시티닙, 수87-29-ND, Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Ringaskiddy API Plant Ringaskiddy County Cork Ireland

1.4 허가조건

○ (재심사) (재심사) ｢약사법｣ 제42조 및 ｢의약품 등의 안전에 관한 규칙｣ 제22조 제1항 제1호 가목에 의한 재심사 대상 의약품

○ (위해성 관리계획) ‘의약품의 품목허가·신고 심사 규정’ 제7조의2 제1항 제1호에 따른 위해성관리계획 제출 대상

- 위해성관리계획을 승인받은 대로 실시하고 그 결과를 허가 후 2년까지는 매 6개월마다 보고하고, 이후 매년 보고할 것.

1.5 개량신약 지정 여부

○ 해당사항 없음

1.6 중앙약사심의위원회 자문 결과

○ 해당사항 없음

1.7 사전검토

○ 해당사항 없음

1.8 검토이력

구 분	품목허가	기준및시험방법 관련 자료	안전성·유효성 관련 자료	제조및품질관리기준 관련 자료	원료의약품등록 관련 자료
신청일자	2021.1.28.				2021.1.28.
보완요청일자	2021.4.15.	2021.4.15.	2021.4.15.	2021.4.14.	2021.5.24.
보완접수일자	2021.9.28.	2021.9.28.	2021.9.28.	2021.7.9.	2021.10.15.
최종처리일자	2021.11.				2021.11.

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사 결과

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과

【제출자료 목록】

○ 관련규정 : 의약품의 품목허가․신고․심사규정(식약처고시) 제5조제2항 [별표1] 에 따른 구분

제출자료 구분	자 료 번 호 주1)
	1	2															3				4						5				6		7	8	비고
		가								나							가		나		가	나	다	라	마	바	가	나	다	라	가	나
		1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	8)	1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	1)	2)	1)	2)
제출자료	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	△	△	○	○	○	○	○	○	○	○	주2
제출여부	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○
면제사유

○ 제출자료 목록

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

2. 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

가. 원료의약품에 관한 자료

1) 구조결정에 관한 자료

2) 물리화학적 성질에 관한 자료

3) 제조방법에 관한 자료

4) 기준 및 시험방법이 기재된 자료

5) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료

6) 시험성적에 관한 자료

7) 표준품 및 시약·시액에 관한 자료

8) 용기 및 포장에 관한 자료

나. 완제의약품에 관한 자료

1) 원료약품 및 그 분량에 관한 자료

2) 제조방법에 관한 자료

3) 기준 및 시험방법이 기재된 자료

4) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료

5) 시험성적에 관한 자료

6) 표준품 및 시약·시액에 관한 자료

7) 용기 및 포장에 관한 자료

3. 안정성에 관한 자료

가. 원료의약품에 관한 자료

1) 장기보존시험 또는 가속시험자료

2) 가혹시험자료

나. 완제의약품에 관한 자료

1) 장기보존시험 또는 가속시험자료

2) 가혹시험자료

4. 독성에 관한 자료

가. 단회투여독성시험자료

나. 반복투여독성시험자료

다. 유전독성시험자료

라. 생식발생독성시험자료

마. 발암성시험자료

바. 기타독성시험자료

1) 국소독성시험(국소내성시험포함)

2) 의존성

3) 항원성 및 면역독성

4) 작용기전독성

5) 대사물

6) 불순물

7) 기타

5. 약리작용에 관한 자료

가. 효력시험자료

나. 일반약리시험자료 또는 안전성약리시험자료

다. 흡수, 분포, 대사 및 배설시험자료

1) 분석방법과 밸리데이션 보고서

2) 흡수

3) 분포

4) 대사

5) 배설

라. 약물상호작용 등에 관한 자료

6. 임상시험성적에 관한 자료

가. 임상시험자료집

1) 생물약제학 시험보고서

2) 인체시료를 이용한 약동학 관련 시험 보고서

3) 약동학(PK) 시험보고서

4) 약력학(PD) 시험 보고서

5) 유효성과 안전성 시험 보고서

6) 시판후 사용경험에 대한 보고서

7) 증례기록서와 개별 환자 목록

나. 가교자료

다. 생물학적동등성 시험에 관한 자료

7. 외국의 사용현황 등에 관한 자료

8. 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

[심사자 종합의견]

[비임상]

• 반복투여 독성시험(설치류 6개월, 비설치류 9개월) 자료를 제출하였으며 제출된 자료에서 시험약물은 약물 작용기전과 일치하는 면역계 및 조혈계 작용을 나타냄

• 유전독성시험 및 광독성은 음성

• 생식발생독성시험 중, 암컷의 수태능을 감소시킬 수 있으며, 착상 후 배아사망율을 증가시킬 수 있으나 최기형성, 모체독성은 나타나지 않았음, 사용상의 주의사항에서 이 약 투여 중 및 투여 후 1개월 간 피임을 제안하고 있음

• 발육기 동물 시험에서 뼈의 석회화를 비롯한 골격발달 이상이 발생함 → 18세 미만 청소년 환자에게 이 약을 성인과 동일한 용량으로 투여하는 것에 대한 위험-이익 평가 필요

• 발암성시험에서 암컷의 흉선종 발생이 관찰됨, 2차성 암은 JAK 억제제에서 보고된 이상반응임 → 사용상의주의사항 경고, 일반적주의항에 반영된 사항임

• 효력시험에서 JAK 효소를 억제하는 작용기전을 확인하였고 관절염 모델 동물에서 STAT 인산화가 용량의존적으로 억제되었음

• 안전성약리시험에서 심혈관계의 심전도 파라미터에 영향을 주지 않을 것으로 평가됨

• ADME시험에서 시험약물은 투여 후 종에 따라 생체이용율에 큰 차이를 나타냈고 중등도의 단백결합율을 보이고 간대사(CYP450에 의한 산화)되는 것으로 나타남, 주요 배설경로는 소변임

[임상]

• 3건의 주요 임상시험(단독요법 2건, 병용요법 1건)에서 성인 환자의 경우, 100 mg, 200 mg 아브로시티닙 투여 시 위약대비 1차 평가변수(12주 차 IGA 반응자 비율, EASI-75 반응자 비율)의 유의한 개선을 나타냄

∙200 mg은 100 mg 보다 반응의 크기와 속도 면에서 개선된 유효성이 기대되나 정맥혈전색전증과 잠재적으로 MACE 및 악성종양, 정맥혈전색전증의 위험이 더 클 것으로 예상됨

- 중증 이상반응의 경우, 연령이 위험요소로 65세 이상 하위군에서 더 높은 발생가능성을 보임, 65세 이상 환자 및 상대적으로 시험예수가 적은 청소년 환자의 권장 시작용량으로 100 mg을 설정한 것은 타당함

• 안전성 측면에서 나타난 이상반응(감염, 대상포진 등 기회감염, 심혈관계 이상반응, 악성종양)은 JAK 억제제에서 기보고된 것이며 빈도와 중증도 측면에서 기허가 약물 대비 위험성의 증가는 없는 것으로 생각됨

※ 의약품 안전성 서한 배포(9.3)에 따른 검토

- 토파시티닙 등 JAK 억제제 3개 성분에 대해 미국 FDA에서 정맥혈전색전증과 잠재적인 위험으로 심장마비, 암 및 사망 위험 증가를 블랙박스 경고할 것임을 밝힘(9.1), 전문가 의견 수렴 등을 거쳐 종합적 검토 후 우리나라도 허가사항 변경을 예정하고 있음

- 악성종양, 정맥혈전색전증 등 심혈관 질환이 경고항에 설정되어 있어 안전성 서한에 따른 추가 시정은 없으나 향후 허가사항 변경지시에 따라 관련 항이 변경될 수 있음

[가교]

•  단독요법 임상에 한국인 35명, 병용요법 임상에 한국인 25명이 참여하여 각각 약 10%, 5%의 비율을 보임

- 안전성, 유효성 측면에서 전체군과 차이를 보이지 않으며 복용순응도가 높고 약동학적 측면에서 인종차를 나타내지 않는 것으로 판단됨

•  유효성 측면에서 한국인과 전체 환자군은 100, 200 mg 모두 큰 유효성 차이를 나타내지 않았고 위약대비 유효하였음

•  안전성 측면에서 한국인은 모집단 수가 적어 %로 비교하기는 어려우나 중증 이상반응이 없었고 전체 집단과 이상반응 발생빈도 및 종류에서 유사한 양상을 보였으며 제안된 용법용량에 대한 순응도가 높은 것으로 나타남

[위해성관리계획]

⦁시판후조사(3000례)가 계획되어 있음

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

1.1. 제품정보

• 제품명: 시빈코정

• 약리작용에 따른 분류(Pharmacological class): 면역요법제(142)

• 민원인이 신청한 효능효과, 용법용량, 대상환자 연령 등을 요약기재: 검토서 참조

• 약리작용 기전: JAK억제제

1.2. 기원 및 개발경위

• 아브로시티닙은 경구 생체 이용 가능한 소분자로 ATP 결합 부위를 차단하여 가역적 및 선택적으로 JAK1을 억제합니다.  무세포 분리 효소 분석에서 아브로시티닙은 JAK1에 대하여 다른 3개의 JAK 동형단백질인 JAK2(28배), JAK3(>340배) 및 TYK2(43배)에 비해 높은 생화학적 선택성을 나타내며, 더 광범위한 키놈에 비해서도 더 높은 선택성을 나타냅니다.  JAK 키나제가 쌍으로 신호를 보내는 세포 환경에서 아브로시티닙은 JAK2를 단독으로 또는 JAK2/TYK2 쌍을 활용하는 수용체보다 JAK1을 활용하는 수용체로 매개되는 사이토카인 유도 STAT 인산화를 우선적으로 억제합니다.  JAK-STAT 신호경로는 염증 및 증식 신호에 반응하는 제1형 및 제2형 사이토카인 수용체를 위한 일반적인 신호 전달 경로입니다.  비임상 데이터와 게놈 전체 연관 연구는 AD와 같은 염증 상태에서 JAK/STAT 경로의 중요성을 입증했으며(O’Shea & Paul, 2010; Brunner 외, 2017), 아브로시티닙 프로그램에서 관찰된 결과는 임상 평가에서 JAK1 억제의 약리 효과를 뒷받침합니다.

1.3. 신청 적응증 개요 및 치료법

• 국소요법 약제에 반응하지 않아서 전신 요법이 필요한 AD 환자의 치료를 위해 여러 가지 약물이 사용됩니다. 이런 약물 중 일부는 오프라벨로 사용되며(예: MTX, AZA, MMF), 장기간 사용 시 중증 독성의 가능성이 있습니다. 사이클로스포린은 대부분의 유럽 국가에서 중증 AD 치료용으로 승인되었지만(Ciclosporin SmPC, 2020) 독성 때문에 장기간 사용에는 적합하지 않습니다. 두필루맙은 EU(DUPIXENT SmPC, 2020), 미국(DUPIXENT 처방 정보, 2020) 및 기타 관련 시장(Sanofi Press Release, 2020)에서 중등도 - 중증 AD 치료용으로 승인되었습니다.

1.4. 신청품목과 관련된 중요한 안전성 쟁점

• 중대한 감염, 악성종양, 심혈관계 이상반응

1.5. 신청품목의 허가신청 전 민원이력에 관한 사항

• 임상시험 승인

접수번호	승인일자	시험제목
20180130973	2018.08.24	[B7451013] 중등도 내지 중증의 아토피성 피부염이 있는12세 이상 시험대상자들에서 PF-04965842 단일요법의 유효성과 안전성을 평가하는 제3상 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 병행군, 다기관 임상시험
20180163604	2018.09.27	[B7451015] 중등도 내지 중증의 아토피피부염이 있는 12세 이상 시험대상자들에게 국소 약물과 병용하여 또는 병용 없이 투여하는 PF-04965842의 유효성과 안전성을 평가하는 제3상 무작위 배정, 이중 눈가림, 다기관, 장기 연장 임상시험
20180237179	2018.11.08	[B7451029] 중등도 내지 중증의 아토피성 피부염이 있는 배경 국소 요법을 사용 중인 성인 시험대상자들에서 PF 04965842 및 두필루맙의 유효성 및 안전성을 위약과 비교하여 연구하는 제3상 무작위 배정, 이중 눈가림, 이중 위약, 위약 대조, 평행군, 다기관 임상

2. 구조결정·물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

2.1. 원료의약품(Drug substance)

2.1.1. 일반정보

• 명칭 : 아브로시티닙

• 일반명 : abrocitinib

• 분자식 : C14H21N5O2S M.W. 323.42

• 구조식

2.1.2 원료의약품 시험항목

■ 성상    ■ 확인시험  시성치 ( □ pH   □ 비선광도   □ 굴절률   □ 융점   □ 기타 )

순도시험 ( ■ 유연물질   ■ 잔류용매시험   □ 비중금속  □ 비기타

□ 건조감량/강열감량/수분     ■ 강열잔분/회분/산불용성회분

□ 특수시험  ■ 기타시험(입자도)  ■ 정량법   □ 표준품/시약․시액

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다.

2.2. 완제의약품(Drug product)

2.2.1. 첨가제의 종류 (주사제, 점안제, 안연고제, 점이제에 해당하는 경우)

• 해당사항 없음

2.2.2. 완제의약품 시험항목

■ 성상      ■ 확인시험    시성치 ( □ pH   □ 비중   □ 기타 )

순도시험 ( ■ 유연물질  □ 기타 )    □ 건조감량/수분

□ 특수시험  □ 기타시험    ■ 함량시험      □ 표준품/시약․시액

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다.

제제시험

■ 붕해/용출시험  ■ 질량(용량)편차/제제균일성시험  □ 입도시험/입자도시험

□ 금속성이물시험  □ 단위분무량시험/단위분무당함량시험

□ 무균시험      □ 미생물한도시험  □ 불용성미립자시험 □ 불용성이물시험

□ 알코올수시험  □ 엔도톡신/발열성물질시험  □ 점착력시험  □ 형상시험     □ 기타시험

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다.

* 특수시험 : 안전성시험, 항원성시험, 히스타민시험, 소화력시험

* 기타시험 : 미생물한도시험, 원료의 입자도시험 등

3. 안정성에 관한 자료

3.1. 원료의약품의 안정성

• 신청 저장방법 및 사용기간 : 기밀용기, 실온보관(1-30°C), 제조일로부터 24개월

• 안정성시험결과 요약표

시험종류	시험조건	용기형태/재질	결과
장기보존시험	30℃/75% RH	이중 LDPE 백 (2차 포장 HDPE drum)	기준 내 적합함
가속시험	40℃/75% RH	이중 LDPE 백 (2차 포장 HDPE drum)	기준 내 적합함

• 가혹시험(온도, 습도, 광): 제출(수용액 상태에서의 시험조건 - 온도, pH, 산화 포함)

3.2. 완제의약품의 안정성

시험종류	시험조건	용기형태/재질	결과
장기보존시험	25℃/60% RH	HDPE병, PP마개	기준 내 적합함
	30℃/75% RH	HDPE병, PP마개	기준 내 적합함
가속시험	40℃/75% RH	HDPE병, PP마개	기준 내 적합함

• 가혹시험: 제출(온도, 습도, 광)

3.3. 신청사항 및 외국의 허가현황

• 기밀용기, 실온보관(1-30℃)

• 50mg: 제조일로부터 24개월, 100mg: 제조일로부터 30개월, 200mg: 제조일로부터 30개월

• 외국의 허가현황 : 해당사항 없음

3.4. 안정성에 대한 심사자 의견

• 안정성 시험 결과는 기준 내 적합임을 확인함.

• 제출된 근거자료에 따라 신청 저장방법 및 사용기간은 타당함.

4. 독성에 관한 자료

4.1. 독성시험자료 개요

시험	시험 번호(임상시험 의뢰자 참조 번호)			농도 또는 용량	GLP 준수	요약 표
단회 투여 독성
수컷 랫드에 대한 경구 위관영양 TK	12MA015			0, 250, 500 1000mg/kg	아니요	2.6.7.5
시노몰구스 원숭이에 대한 경구 위관영양 TK	12MA052			150(SDD 및 기타 제형)mg/kg	아니요	2.6.7.5
반복 투여 독성
수컷 랫드에 대한 7일 경구 위관영양	12MA026			0, 50, 150, 300mg/kg/day	아니요	2.6.7.6
랫드에 대한 1개월 경구 위관영양	12GR318			0, 25, 75, 200mg/kg/day	예	2.6.7.7A
12주 회복 후 랫드에 대한 6개월 경구 위관영양	8289422 (13MA056)			0, 30, 45, 70mg/kg/day	예	2.6.7.7B
시노몰구스 원숭이에 대한 14일 경구 위관영양	12MA068			0, 50, 100(SDD)mg/kg/day	아니요	2.6.7.6
시노몰구스 원숭이에 대한 1개월 경구 위관영양	12GR319			0, 40, 80, 150(SDD)mg/kg/day	예	2.6.7.7C
시노몰구스 원숭이에 대한 9개월 경구 위관영양(12주 회복 포함)	8289421 (13MA055)			0, 15, 35, 75(SDD)mg/kg/day	예	2.6.7.7D
유전독성 시험관 내 시험
세균 역돌연변이유발성	MBR12-381 (12GR326)			25~5000μg/plate	예	2.6.7.8A
소핵 TK6 세포(사람 림프구성 세포계)	MBR12-382 (12GR325)				예	2.6.7.8B
대사활성화가 없는 상태에서 4시간 대사활성화가 있는 상태에서 4시간 대사활성화가 없는 상태에서 27시간				150~204μg/mL 128~175μg/mL 27.5~43.6μg/mL
TK6 세포에서 탐색적 FISH 분석	13GTX03			121, 166μM	아니요	2.6.7.8C
생체 내 시험
랫드 골수 소핵	WIL-655033 (12GR327)			0, 100, 300, 600mg/kg/day	예	2.6.7.9
발암성
마우스에 대한 2주 내약성 및 TK 경구 위관영양	8380217 (17MA077)			0, 100, 300, 600mg/kg/day	아니요	2.6.7.10A
마우스에 대한 1개월 경구 위관영양 DRF	8384615 (18GR044)			0, 100/75, 250/150, 450mg/kg/day	예	2.6.7.10B
마우스에 대한 1개월 경구 위관영양 DRF	8391764 (18GR129)			0, 10, 30, 60mg/kg/day	예	2.6.7.10C
Tg.rasH2(tg/wt) 마우스에 대한 6개월 경구 위관영양 발암성	8398640 (18GR243)			수컷: 0, 10, 20, 60mg/kg/day 암컷: 0, 10, 25, 75mg/kg/day	예	2.6.7.10D
랫드에 대한 104주 경구 위관영양 발암성	8373335 (17MA056)			0, 3, 10, 30mg/kg/day	예	2.6.7.10E
생식독성 및 발달독성 수태능 및 초기 배자 발달
마우스의 경구 위관영양 수태능 및 초기		655170(17GR089)	0, 30, 45, 70mg/kg/day		예		2.6.7.12A
배자 발달에서 착상까지
1개월 회복 후 수컷 랫드의 수태능		18GR261	0, 3, 10, 70mg/kg/day		예		2.6.7.12B
배태자 발달
암컷 랫드에 대한 DRF 경구 위관영양 EFD		20052794(13GR307)	0, 75, 200, 400mg/kg/day		아니요		2.6.7.11
암컷 랫드에 대한 확정적 경구 위관영양 EFD		20055528 (14GR073)	0, 10, 30, 60mg/kg/day		예		2.6.7.13A
암컷 토끼에 대한 DRF 경구 위관영양 EFD		20052795 (13GR306)	0, 30, 75, 150, 300mg/kg/day		아니요		2.6.7.11
암컷 토끼에 대한 확정적 경구 위관영양 EFD		20058757 (14GR183)	0, 10, 30, 75mg/kg/day		예		2.6.7.713B
토끼의 모체 기능을 포함한 출생 전과 후의 발달
랫드의 경구 위관영양 출생 전과 후의 발달		00655212 (18GR074)	0, 10, 30, 60mg/kg/day		예		2.6.7.14
어린 동물에 대한 시험
발육기 랫드에 대한 DRF 경구 위관영양		00655213 (18GR060)	0, 5, 25, 75mg/kg/day		아니요		2.6.7.15A
2개월 회복 단계 후 발육기 랫드에 대한 경구 위관영양		00655225 (19GR039)	0, 5, 25, 75mg/kg/day		예		2.6.7.15B
국소 내성
없음
기타 독성 시험 광독성
암컷 랫드에 대한 7일 광독성		20052793 (13MA095)	0, 50, 150, 300mg/kg/day		예		2.6.7.17
면역독성
사람 면역 세포 기능에 대한 아브로시티닙과 토파시티닙의 시험관 내 비교 분석		18GR190	최대 30μM		아니요		2.6.7.17

4.2. 독성시험자료 개별 요약 (신약만 해당)

4.2.1. 반복투여독성시험

⦁ 랫트 : 면역계 및 조혈림프구형성계의 변화는 아브로시티닙의 약리학적 활성과 일치했습니다. 몇 가지 경우를 제외하고 6개월 시험의 70mg/kg/day 용량 투여 시 관찰되었던 소견은 12주 회복 단계가 끝났을 때 가역적이었으며, 70mg/kg/day 용량일 때 전립선에서 바이러스 감염(이는 과도 면역억제를 의미함)이 관찰된 것을 기준으로 했을 때 NOAEL은 수컷의 경우 45mg/kg/day였고 암컷은 70mg/kg/day였습니다. 림프구의 변화는 비장 및 흉선 무게의 감소와 관련이 있었습니다(7일, 1개월, 6개월 시험의 모든 용량에서). 육안상의 관찰 결과에는 작은 비장(6개월 시험의 ≥30mg/kg/day 용량에서) 및 작은 흉선(7일 시험의 ≥50mg/kg/day 및 1개월 시험의 ≥75mg/kg/day 용량에서)이 포함됩니다. 광학 현미경 소견에는 흉선의 림프양 세포충실도 감소(7일, 1개월, 6개월 시험의 모든 용량에서), 비장의 림프양 세포충실도 감소(7일 시험의 ≥150mg/kg/day, 1개월 시험의 ≥25mg/kg/day, 6개월 시험의 ≥30mg/kg/day 용량에서), 림프양 조직의 림프양 세포충실도 감소(7일 시험의 ≥50mg/kg/day, 1개월 시험의 ≥25mg/kg/day, 6개월 시험의 ≥30mg/kg/day 용량에서 장간막 림프절, 서혜부 림프절 및/또는 GALT)가 포함됩니다. 이와 더불어 7일 시험에서는 비장(≥50mg/kg/day 용량에서) 및 골수(흉골)(≥150mg/kg/day 용량에서)의 조혈 감소가 관찰되었으며, 1개월 시험(200mg/kg/day 용량에서) 및 6개월 시험(≥30mg/kg/day 용량에서)에서는 비장의 골수 외 조혈이 증가했습니다.

⦁ 원숭이 : 9개월 시험에서는 아브로시티닙과 관련하여 림프구 및 NK 세포(≥15mg/kg/day 용량에서), 망상적혈구(≥40mg/kg/day 용량에서), 적혈구 매개변수(≥75mg/kg/day 용량에서 RBC, HGB, HCT)의 감소가 관찰되었으며, 1개월 시험에서는 T 세포(총수, 세포독성 및 조력 세포), 혈장 세포 및 B 세포(150mg/kg/day 용량에서)의 감소가 관찰되었습니다. 그뿐만 아니라 9개월 시험에서는 75mg/kg/day 용량 투여 시 IgM 또는 IgG를 제외한 혈청 IgA가 감소했고, ≥15mg/kg/day 용량 투여 시 항 KLH IgM 및 IgG 역가에 의해 확인된 바와 같이 TDAR이 감소했습니다.

4.2.2. 유전독성시험

• 음성

시험 대상	용량/농도	결과
세균 역돌연변이 분석
살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium) 및 대장균(Escherichia Coli)	25~5000μg/plate	(-)
시험관 내 세포유전 분석
TK 세포(시험관 내)
대사활성화가 없는 상태에서 4시간	150~204μg/mL	(-)
대사활성화가 있는 상태에서 4시간	128~175μg/mL	(-)
대사활성화가 없는 상태에서 27시간	27.5~43.6μg/mL	(+)
형광동소보합법 분석	121, 166μM	이수체 유발
생체 내 세포유전 분석
랫드 골수 세포(생체 내)	0, 100, 300, 600mg/kg	(-)

4.2.3. 생식발생독성시험

• 수태능 : 전신 유해 효과가 없는 점을 토대로 했을 때, 암컷 전신 독성에 대한 NOAEL은 70mg/kg/day였습니다. 70mg/kg/day 용량 투여 시 이상 소견인 낮은 수태능 및 생식력 지수, 높은 착상 전 및 착상 후 소실률을 토대로 했을 때, 암컷 생식 독성 및 조기 배자 발달에 대한 NOAEL은 10mg/kg/day였습니다.

• 배태자 발달시험 : rat, 모체 NOAEL은 60mg/kg/day로 확립되었습니다. 60mg/kg/day 용량에서 배태자 생존율이 감소하고 30 및 60mg/kg/day에서 태자 골격 변형 발생률이 증가한 점을 토대로 하여, 발달 NOAEL은 10mg/kg/day로 확립되었습니다. 그러나 이는 골격 변형 해석에 대한 가장 보수적인 접근법에 해당합니다. 토끼, 배태자 생존율 또는 태자 체중에 대한 아브로시티닙 관련 영향은 없었습니다. 흉부, 복부, 골반 내장의 육안 검사 후 아브로시티닙과 관련된 모체 이상은 관찰되지 않았습니다. 모체 및 발달 NOAEL은 검사된 최고 용량인 75mg/kg/day에서 확립되었습니다.

• 모체기능을 포함한 출생 전후 발달 : ≥30mg/kg/day 투여 시의 난산 및 ≥30mg/kg/day 투여 시의 낮은 F1 출생 체중, 60mg/kg/day 투여 시의 낮은 F1 출생 후 생존율, 30mg/kg/day 투여 시의 이유 전 낮은 체중 증가량 및 체중을 토대로 했을 때, F0 모체 독성 및 F1 발달 독성에 대한 NOAEL은 10mg/kg/day로 확립되었습니다.

• 발육기 동물 시험 : PND 10일 차에서 PND 63일 차까지 아브로시티닙을 경구 위관영양을 통해 0, 5, 25 또는 75mg/kg/day 용량으로 랫드(19-21/sex/dose)에 투여한 후 모든 용량에서 2개월 회복 단계를 거쳤습니다. ≥25mg/kg/day 투여 시 PND 16일 차에는 앞다리 또는 뒷다리 중 하나 또는 둘 다 이상회전되거나 이를 사용하지 못하는 아브로시티닙 관련 이상 임상 관찰 소견이 처음으로 관찰되었으며, PND 27일 차에 그리고 투여 단계와 회복 단계 내내 추가 동물에서도 징후가 나타났습니다. 이러한 소견의 중증도로 인해 75mg/kg/day 용량을 투여한 수컷 3마리와 암컷 2마리, 25mg/kg/day 용량을 투여한 수컷 1마리를 선택적으로 안락사했습니다. 임상적 관찰소견은 예정된 부검 및 예정에 없던 부검 양쪽 모두에서 관찰된 육안상의 뼈 변화 및 현미경상의 뼈 변화와 일치했습니다. 육안상의 및/또는 현미경상의 이상 관찰 소견에는 ≥25mg/kg/day 투여 시 골절 및 부수적인 관절 염증(발), 발 이상회전, 굽은 뼈(경골) 및 부수적인 골격근(사두근) 석회화가 포함되었습니다. 가장 눈에 띄는 뼈 소견은 ≥5mg/kg/day 투여 시 작은 또는 기형 대퇴골두가 관찰된 것으로, 이는 비가역적이었습니다. 최고 중증도(뚜렷한)에서는 본질적으로 대퇴골두 또는 대퇴경부가 없었습니다. 이러한 뼈 소견 외에도, 근위 경골 및 원위 대퇴골의 성장판 바로 아래에 있는 골간단의 뼈에서 일차 해면골이 감소하는 이상 소견이 관찰되었습니다. 모든 용량에서 육안상의 골 이상 관찰 소견(작은 및/또는 기형 대퇴골두) 및 현미경상의 골 소견(대퇴골두의 비정상적 형태)을 토대로 했을 때, NOAEL을 결정하지 못했습니다.

4.2.3. 광독성시험

• 음성

4.2.4. 발암성시험

• Pivotal 6개월 발암성 시험에서, 아브로시티닙 QD를 경구 위관영양을 통해 Tg rasH2 반접합성(tg/wt) 마우스(25/sex/dose)를 대상으로 최대 26주간 수컷에는 10, 20 또는 60mg/kg/day 용량을 투여하고 암컷에는 10, 25 또는 75mg/kg/day 용량을 투여했습니다. ≥10mg/kg/day 용량을 투여한 암컷의 흉선종 발생률(≥26%)은 동반 대조군 암컷 및 시험 기관 기록 대조군 데이터보다 더 높았습니다. 따라서 흉선종의 높은 발생률은 아브로시티닙과 관련이 있는 것으로 간주되었습니다. 암컷 위스타 한 랫드의 흉선종에 대한 NOEL은 3mg/kg/day 용량으로 확인되었습니다.

4.3. 독성에 대한 심사자 의견

• 반복투여 독성시험(설치류 6개월, 비설치류 9개월) 자료를 제출하였으며 제출된 자료에서 시험약물은 약물 작용기전과 일치하는 면역계 및 조혈계 작용을 나타냄

• 유전독성시험 및 광독성은 음성

• 생식발생독성시험 중, 암컷의 수태능을 감소시킬 수 있으며, 착상 후 배아사망율을 증가시킬 수 있으나 최기형성, 모체독성은 나타나지 않았음, 사용상의 주의사항에서 이 약 투여 중 및 투여 후 1개월 간 피임을 제안하고 있음

• 발육기 동물 시험에서 뼈의 석회화를 비롯한 골격발달 이상이 발생함 → 18세 미만 청소년 환자에게 이 약을 성인과 동일한 용량으로 투여하는 것에 대한 위험-이익 평가 필요

• 발암성시험에서 암컷의 흉선종 발생이 관찰됨, 2차성 암은 JAK 억제제에서 보고된 이상반응임 → 사용상의주의사항 경고, 일반적주의항에 반영된 사항임

5. 약리작용에 관한 자료

5.1. 효력시험자료

⦁ 작용기전 확인

- 아브로시티닙은 JAK1의 강력한 선택성 억제제이며, 1mM ATP에서 얻은 IC50 값을 기준으로 했을 때 선택성 비율은 JAK2 효소에 대해 28, JAK3 효소에 대해 >340, TYK2 효소에 대해 43입니다(표 2.4.2-1). 각 효소에 대한 ATP의 Km 값에서 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2에 대한 IC50 값의 범위는 3.3~493nM였습니다(PF-04965842_13Nov12_083448). 아브로시티닙 1μM 농도를 사용하여 ATP의 Km에 가까운 40가지 키나제 전반에 걸쳐 평가한 결과, 검사한 키나제 중 어떤 것도 25.9% 이상의 억제를 보이지 않았으나 예외적으로 JAK3는 60.6% 억제를 나타냈고(PF-04965842_23Jan13_072404) 이는 칼리퍼스 데이터(ATP의 Km에서 IC50 = 493nM)와 일치합니다.

사이토카인 분석	IC50(nM)a
	아브로시티닙	M1	M2	M4
JAK1	29.2	43.4	17.9	>10,000
JAK2	803	1140	886	>10,000
JAK3	>10,000	>10,000	>10,000	>10,000
TYK2	1250	3190	1210	>10,000

⦁ in vivo 시험

- 랫드 AIA 질환 모델에서 암컷 루이스 랫드에 발병 후 7일 연속으로 아브로시티닙 또는 부형제를 5, 15 또는 50mg/kg/day 경구 투여하여 체적변동기록법으로 뒷발 부피를 측정했습니다. 7일 연속 투여가 끝났을 때, 이 모델의 경우 아브로시티닙 50mg/kg을 투여한 랫드는 질환이 유의성 있게 그리고 최대한 억제되는 것으로 나타났을 뿐만 아니라, 생체 외 자극성 전혈 내의 사이토카인 의존성 STAT 인산화가 유의성 있게 억제되는 것으로 나타났습니다. 5 및 15mg/kg을 투여한 동물은 질환 중증도가 중등도로 나타났으며, 이는 가장 높은 투여량인 50mg/kg에 비해 이러한 낮은 용량을 투여했을 때 질환 억제 수준이 낮아진다는 걸 시사합니다.

5.2. 안전성약리시험자료

⦁ 심혈관계 : 시노몰구스 원숭이의 심혈관계 약물학적 안전성 시험에서 신체적 활동에 대한 아브로시티닙 관련 영향이 관찰되지 않았습니다. ≥80mg/kg에서는 일반적으로 약물투여 후 4시간 내에 구토의 임상적 징후가 관찰되었습니다. 심혈관 영향에 대한 15mg/kg의 LOEL에서, 평균 비결합 Cmax 값은 381ng/mL였으며 이는 임상 용량 200mg QD일 때 비결합 사람 Cmax 값 404 ng/mL의 0.9배입니다. 시노몰구스 원숭이의 약물학적 안전성 시험의 경우, 15mg/kg에서 PK 곡선이 생성되었고 평균 Tmax 값은 투여 후 2.2시간이었습니다. 그러나 150mg/kg 투여량에서 평균 혈장 아브로시티닙 농도는 투여 후 4시간째에 측정했으므로(1360ng/mL; 비결합), 참 Cmax 값이 적게 추산되었을 가능성이 있습니다. 따라서 150mg/kg에서의 Cmax 값은 단회 투여 TK 시노몰구스 원숭이 시험(12MA052) Cmax(4960ng/mL; 비결합) 값으로 가장 잘 나타났으며, 이 값은 임상 용량 200mg QD일 때 비결합 사람 Cmax 값의 12배입니다.

⦁중추신경계 : 신경계에 미치는 잠재적인 영향을 평가하기 위한 Pivotal 시험에서는 FOB, 체온 평가, 운동성 활동의 정량 측정으로 구성된 신경기능 평가를 실시했습니다. 수컷 랫드에게 단회 투여량 75, 200, 600mg/kg의 아브로시티닙을 경구 위관영양을 통해 투여했습니다(시험 12GR320). 부형제 대조군과 비교했을 때, 아브로시티닙은 ≥200mg/kg에서 더 낮은 평균 체온(-0.6°C)을 나타내고 ≥75mg/kg에서 더 낮은 운동성 활동나타냈습니다. 부형제 대조군과 비교했을 때 75, 200, 600mg/kg에서 평균 수평 운동에 대한 운동성 영향의 크기는 -40%, -46%, -49%였고 평균 수직 운동의 경우에는 -46%, -48%, -59%였습니다. FOB 매개변수에 미치는 현저한 영향은 관찰되지 않았습니다. 운동성 활동에 대한 75mg/kg의 LOEL에서 평균 비결합 Cmax값(1개월 랫드 독성 시험[시험 12GR318]과 관련된 제1일 값에서 추정함)은 4070ng/mL로, 임상 용량 200mg일 때 비결합 Cmax 값 404ng/mL의 10배였습니다.

5.3. ADME시험자료

5.3.1. 흡수

⦁ 랫드 및 원숭이에서 아브로시티닙은 단회 경구 투여 후 급속히 흡수되었습니다. 경구 생체이용률은 랫드에서 높았고 원숭이에서 낮았습니다. 마우스, 랫드, 토끼, 원숭이의 반복투여 독성시험에서, 아브로시티닙 노출량(Cmax 및 AUC24)은 투여량 증가와 함께 증가했습니다. 마우스, 랫드, 원숭이에서 성별과 관련한 차이 또는 축적은 관찰되지 않았습니다. 시험관 내에서, 아브로시티닙은 높은 수동적 투과성이 뚜렷하게 나타났으며 P-gp 및 BCRP의 기질이었습니다. 아브로시티닙의 경구 흡수는 사람에서 >90%로 확인되었으며, 이는 장 P-gp 또는 BCRP 발산에 대한 유의미하지 않은 영향을 나타냅니다.

5.3.2. 분포

⦁혈장 단백질에 대한 아브로시티닙의 결합률은 랫드, 원숭이, 사람 전체에서 약 60%, 마우스에서 45%, 토끼에서 80%였습니다. 혈장 단백질에 대한 결합률은 아브로시티닙에 비해 M1, M2, M4에서 더 낮았습니다. 아브로시티닙 분포의 항정상태 용적은 사람에서 약 1.2L/kg인 것으로 확인되었습니다.

시험	용량	결과	시험 번호
랫드 QWBA	10mg/kg [14C] 아브로시티닙	담즙과 소변을 제외하고 포도막, 간, 신장, 부신, 침샘에서 가장 높은 [14C] 아브로시티닙 Cmax 값이 관찰된 반면, 분포는 혈액:뇌장벽(BBB) 전체에서 제한적이었습니다(혈액:혈장 AUC 비율 <0.1).	8385213

5.3.3. 대사

⦁단회 투여 후, 아브로시티닙은 가장 주요한 순환 종이었으며(26%) 3가지 단일 수산화 대사체인 M1(3-하이드록시프로필, 11%), M2(2-하이드록시프로필, 12%), M4(피롤리디논 피리미딘, 14%)가 확인되었습니다. 항정상태에서 M2 및 M4는 주요 대사체로 규명된 반면, M1은 소수 대사체(<10%)인 것으로 나타났습니다. 일차 기여요인인 CYP2C19가 약 50%일 때 아브로시티닙의 일차 제거 기전은 CYP 매개 산화(~99%)였습니다. 활성 대사체 M1 및 M2의 제거에서 CYP 대사는 경미한(<25%) 역할을 했습니다.

시험	용량/농도	결과	시험 번호
사전 시험관 내 시험 및 생체 내 시험에서 살펴본 랫드, 원숭이, 사람의 생체내변환	시험관 내: 1 또는 10μM 생체 내: 랫드 - 120mg/kg 원숭이 - 100mg/kg/day	일차 대사 경로는 산화 경로였으며 종 전반에 걸쳐 유사했습니다.	PF-04965842_28Nov12_140212
마우스 대사체 스카우팅	75~450mg/kg/day	일차 대사 경로는 산화 경로였으며 랫드, 원숭이, 사람 배양 또는 샘플에서 유사했습니다.	PF-04965842_04Jun18_022513
사전 사람 대사체 스카우팅	200mg BID	고유한 사람 대사체가 검출되지 않았으며, 사람 혈장 샘플 내에서 카이랄 역위의 유의성 있는 증거가 관찰되지 않았습니다.	PF-04965842_19Jun15_160759
사람 혈장 및 배설물 내 아브로시티닙 또는 [14C] 아브로시티닙의 생체내변환	200mg 아브로시티닙 및 80μg [14C] 아브로시티닙	PF-04965842는 순환 방사능의 주요 요소였습니다(총 약물 관련 원료의 26%). 3가지 순환 단일 산화 대사체: M1(11.3%), M2(12.4%), M4(13.8%).	PF-04965842_01Nov17_093820
M1, M2, M4의 대사체 프로파일링	10μM M1,M2, M4	Ml, M2, M4는 CYP 경로 및 비CYP 경로를 통해 산화 대사체로 추가 대사되었습니다. M1의 글루쿠로나이드도 HHEP에서 검출되었습니다.	PF-04965842_16Oct19_025347
CYP 표현형	1 또는 10μM [14C] 아브로시티닙 또는 아브로시티닙	CYP2C19 fm: 0.5 CYP2C9 fm: 0.3 CYP3A4 fm: 0.1 CYP2B6 fm: 0.1	PF-04965842_20Oct17_054208
CYP 표현형	5μM M1	CYP fm: 0.21 CYP2C9 fm: 0.13 CYP1A2 및 CYP3A4/5 fm: <0.01	PF-04965842_29Jan20_025345

표 2.6.4-10. 경구 200mg 아브로시티닙 및 순환 대사체 M1, M2 및 M4에서 측정된 항정상태 약동학(B7451043)
약물 종	Cmax(ng/mL)	AUC24(ng•h/mL)	AUC24(nM•h)a	순환 비율(%)b
아브로시티닙	1180	4750	14700	55
M1	194	869	2560	9.6
M2	167	1020	3010	11
M4	387	2170	6390	24
기타 대사체	NA	NA	NA	NA
		총 AUC nM•h	26700
a. 아브로시티닙 MW = 323.4, M1, M2, M4 MW = 339.4. b. 다른 부수적인 순환 대사체가 정량화되지 않았으므로 순환 약물 종의 모든 값은 과대평가될 가능성이 있습니다.

표 2.6.4-13. 아브로시티닙 및 2개의 활성 대사체의 약리학에 대한 기여도
약물 종	AUC24(ng•h/mL)a	AUC24,u(nM•h)b	아브로시티닙/대사체 IFNα IC50c	활성 부분 AUC24,u (nM•h)d	총 활성 부분 대비 기여도(%)e	아브로시티닙 대비 기여도(%)f
아브로시티닙	4750	5290	--	5290	63.5	--
M1	869	1610	59 / 165	577	6.9	10.9
M2	1020	2130	59 / 51	2470	29.6	46.7

5.3.4. 배설

⦁아브로시티닙의 신장 배설은 마우스, 랫드, 사람에서 제한된 반면 소변 배설은 M1, M2, M4 제거의 주요 경로였습니다.

시험	용량	결과	시험 번호
마우스 대사체 스카우팅	경구 (75~450mg/kg/day)	M4는 소변 및 소변 침전물에서 검출된 주요 대사체였습니다.	PF-04965842_04Jun18_022513
랫드에서 단회 투여 경구 및 IV PK	IV(1 또는 3mg/kg)	소변: 7% 배설됨 담즙: 0.1% 배설됨	PF-04965842_13DEC12_123752
랫드 유즙 배설	경구(10mg/kg)	모유:혈장 농도 ~5배	8388618
사람 질량 균형 시험	경구(200mg/kg)	그림 2.4.3-2 참조	PF-04965842_01Nov17_093820

5.4. 약리에 대한 심사자 의견

• 효력시험에서 JAK 효소를 억제하는 작용기전을 확인하였고 관절염 모델 동물에서 STAT 인산화가 용량의존적으로 억제되었음

• 안전성약리시험에서 심혈관계의 심전도 파라미터에 영향을 주지 않을 것으로 평가됨

• ADME시험에서 시험약물은 투여 후 종에 따라 생체이용율에 큰 차이를 나타냈고 중등도의 단백결합율을 보이고 간대사(CYP450에 의한 산화)되는 것으로 나타남, 주요 배설경로는 소변임

6. 임상시험성적에 관한 자료

6.1. 임상시험자료의 신뢰성(GCP 준수)

• 허가 당시 제출자료 증명 - 영국

6.2. 임상시험자료집 개요 (CTD 5.2)

• 임상시험성적자료 : 총 20건, 1상 15건, 2상 1건, 3상 4건

• 신청 적응증을 입증하는 핵심 임상시험은 Mono-1, Mono-2, COMPARE 임

6.3. 생물약제학시험 (CTD 5.3.1)

• 제제의 개발과정에서 제제처방이나 제조방법이 변경되는 경우, 변경 전후 의약품을 비교하는 약동학(PK) 시험이나 비교용출시험

- 1상 및 3상 시험에 사용된 100mg 정제의 제형의 원료약품의 분량은 시판용과 동일합니다. 시험 B7451032에서 BE를 위해 2 x 100mg 3상 필름코팅 정제를 200mg 시판 정제와 비교하여 평가했습니다.

• (식이영향평가)

<용법용량>

이 약은 음식물 섭취와 상관없이 매일 같은 시간에 1일 1회 경구투여해야 한다.

시험 번호	디자인	시험 대상자	투여방법, 기간	평가 변수	시험결과
B7451004	1상, 공개, 단회투여, 3방향 교차	건강한 성인, 12명	치료 A(공복 상태에서 4 x 100mg 아브로시티닙 정제 제형), 치료 B(공복 상태에서 400mg 아브로시티닙 현탁액 제형) 및 치료 C(식후 상태에서 4 x 100mg 아브로시티닙 정제 제형)	약동학	4 x 100mg 아브로시티닙 정제를 음식과 함께 투여해도 AUCinf는 변화하지 않았으며, 공복 상태에 비해 변동성이 감소하면서 Cmax가 약간 더 낮게 나타났습니다. 식후/공복 투여에서 조정된 기하평균의 비율(90% CI)은 AUCinf가 100.70%(94.42%, 107.40%), Cmax는 95.56%(76.22%, 119.82%)였습니다.
B7451032	1상, 공개, 단회투여, 교차	건강한 성인, 45명	파트 A 단회 투여 아브로시티닙 2 × 100mg 3상 정제, 공복 단회 투여 아브로시티닙 200mg 시판 정제, 공복 단회 투여 아브로시티닙 200mg 변형 정제, 공복 단회 투여 아브로시티닙 200mg 시판 정제, 식후 파트 B 단회 투여 아브로시티닙 2 × 100mg 3상 정제, 공복 단회 투여 아브로시티닙 200mg 시판 정제, 공복	약동학	파트 A 공복 상태의 파트 A에서 BE 기준은 2 x 100mg 3상 정제(기준)에 비해 200mg 시판 정제(시험)에서 AUCinf의 경우는 충족되었지만 Cmax에서는 충족되지 않았으며, 이 시험의 파트 B를 완료해야 합니다. 고지방 음식은 아브로시티닙 200mg 시판 정제의 AUCinf 및 Cmax를 각각 26% 및 29% 증가시켰습니다. 공복 상태에서 투여한 것과 비교하여 Tmax에서 지연이 있었습니다(2시간). 파트 B 파트 B에서 BE 기준은 공복 2 x 100mg 3상 정제(기준)에 비해 공복 200mg 시판 정제(시험)에서 충족되었습니다. 아브로시티닙 Cmax의 참가자 내 SD는 공복 상태에서 200mg 3상 정제를 투여한 후 0.31(%CV = 31.69%)이었는데, 이는 HVD임을 나타냅니다.

6.4. 임상약리시험 (CTD 5.3.3 및 5.3.4)

6.4.1. 건강한 사람(및/또는 환자)에서의 약동학시험(PK)과 최초 내약성

시험 번호	디자인	시험 대상자	투여방법, 기간	평가변수
B7451001	1상, 무작위배정, 이중맹검, 제3자 공개, 위약대조	건강한 성인, 68명 SAD 기간 : 3, 10, 30, 100, 200, 400, 800 MAD 기간 : 10일 동안 30, 100, 200, 400 QD, 100, 200 BID		약동학, 안전성
아브로시티닙은 3mg 내지 200mg의 단회 투여 후 빠르게 흡수되었고 중앙값 Tmax는 1시간 미만이었으며, 보다 고용량에서는 더 느리게 흡수되었고 400mg 및 800mg 용량에서 중앙값 Tmax는 각각 1.5 및 4.0시간이었습니다. Cmax에 도달한 후, 아브로시티닙의 처리는 일반적으로 3~30mg(평균 t½는 2~2.5시간)의 저용량에서는 단상성 감소를 보인 반면, 100~800mg의 용량에서는 이상성 감소를 보였고, 평균 t½는 3.6~4.9시간이었습니다. Cmax 및 AUCinf는 모두 400mg까지 비례적으로 증가하는 것으로 나타났습니다. 이 시험에서 혈장 아브로시티닙 Cmax는 3mg에서 800mg까지 전체 용량 범위에 걸쳐 비례적으로 증가했고, AUCinf의 증가는 400mg과 800mg의 용량에서 비례적인 수준보다 더 크게 나타났습니다. 이 차이는 800mg 용량일 때 서양인 피험자에서 가장 두드러졌습니다. Cmax는 서양인과 일본인 피험자에서 비슷했지만 기하평균 AUCinf는 동일한 800mg 용량에서 일본인 피험자에서 관찰된 것보다 서양인 피험자에서 26% 더 높았습니다. 다회 투여 10일 차에 아브로시티닙은 총 일일 용량 30mg(30mg QD)에서 최대 400mg(200mg BID 또는 400mg QD)까지 전체 용량 범위에 걸쳐 1시간 이하의 중앙값 Tmax를 보이며 빠르게 흡수되었습니다. Cmax에 도달한 후, 아브로시티닙의 처리는 단회 투여 후 관찰된 것과 일치했으며, 최저 용량을 제외한 모든 용량에서 이상성 감소 및 약 3~5시간의 평균 말단 t½을 나타냈습니다. 일반적으로 혈장 아브로시티닙 Cmax와 AUCtau는 모두 일일 용량이 증가함에 따라 비례적인 수준보다 더 크게 증가하는 경향을 나타냈습니다. 이것은 Cmax보다 AUCtau에서 더 명확하며, 다른 투여 요법은 복합 요인입니다. AUCtau는 투여 간격을 고려하지만 Cmax는 고려하지 않습니다. 코호트 7(200mg BID, 서양인 피험자)은 동일한 200mg BID 투여 요법에서 일본인 피험자로 이루어진 코호트 8을 포함한 모든 코호트 중 가장 높은 용량 정규화된 AUCtau 및 Cmax를 보였습니다. 다회 투여 후 기하평균 Cmax 및 AUCtau는 일본인 코호트보다 서양인 코호트에서 각각 17% 및 56% 더 높았으며, t½은 일본인 코호트(3.6시간)보다 서양인 코호트(5.2시간)에서 더 길었습니다. 그러나 코호트 9(동일한 총 일일 용량, 400mg QD의 서양인 피험자)의 용량 정규화된 AUCtau는 코호트 8의 일본인 피험자에서 관찰된 것과 유사했으며, 기하평균 값은 각각 45.51ng•hr/mL/mg 및 43.74ng•hr/mL/mg이었습니다. SAD 단계에 최대 800mg 그리고 MAD 단계에 일일 용량 400mg까지 투여한 아브로시티닙은 이 시험에서 평가한 서양인과 일본인 참가자 모두에서 일반적으로 안전하고 내약성이 좋았습니다.

시험 번호	디자인	시험 대상자	투여방법, 기간	평가 변수	시험결과
B7451008	1상, 공개, 2기간	건강한 남성, 6명	A(비표지 아브로시티닙 200mg 용액 PO 및 14C-아브로시티닙 80μg 용액 PO)와 요법 B(비표지 아브로시티닙 200mg 용액 PO 및 14C-아브로시티닙 80μg IV)	약동학	아브로시티닙은 경구 투여 후 빠르게 흡수되었으며, 비표지된 아브로시티닙 내복액에서 중앙값 Tmax는 0.5시간(범위 0.5~2.0시간)이었습니다. 아브로시티닙 겉보기 말단 t½은 IV 미세 용량(평균 1.45시간)과 PO 비표지(평균 1.52시간)에서 모두 유사했습니다. 경구 비표지 투여의 CL/F와 14C IV 투여의 CL은 유사했으며, 기하평균 값은 각각 1,794mL/min 및 1,073mL/min였습니다. 총 14C 회수율은 14C-아브로시티닙의 PO 및 IV 투여 후 >90%였습니다. 총 14C 소변 배설률은 14C-아브로시티닙의 PO 및 IV 투여 후 각각 85% 및 93%였습니다. 이를 통해 아브로시티닙의 흡수율(Fa)은 91%로 추정되었습니다.
B7451027	1상, 무작위배정, 교차	건강한 성인, 36명	단회 투여 아브로시티닙 600mg 목시플록사신 400mg 위약	QT 연장	농도-QTc 모델링에 기초할 때 예측 ∆∆QTcF의 90% CI 상한은 AD 환자에 대한 아브로시티닙의 초과 치료 농도에서 10msec 미만이었습니다. 이런 결과는 QTc 간격에 대하여 임상 관련 영향이 없음을 나타냅니다. 농도-심박수 모델링을 통해 아브로시티닙이 심박수 변화에 임상적으로 관련있는 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었습니다. 이 시험에서 양성 대조군 목시플록사신 단회 투여한 후 관찰된 QTcF 간격 연장에 기초하여 시험 민감도가 설정되었습니다.

6.4.2. 내인성 인자에 대한 PK

• 신장애 환자

경증 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다(예: 추정 사구체여과율(eGFR) 60 mL/min 이상 90 mL/min 미만). 중등증(eGFR 30 mL/min 이상 60 mL/min 미만)신장애 환자의 경우, 이 약의 권장용량은 절반으로 줄여 1일 1회 100 mg 또는 50 mg이다.

중증(eGFR 30mL/min 미만) 신장애 환자의 경우, 이 약의 권장 시작용량은 1일 1회 50 mg이며, 일일 최대용량은 100 mg이다.

이 약은 신대체요법의 말기 신질환(ESRD) 환자에서 연구되지 않았다.

시험 번호	디자인	시험 대상자	투여방법, 기간	평가 변수	시험결과
B7451021	1상, 공개	2개 시험 파트 각각에서 단회 200mg 경구 투여 파트 1: 중증 신장애 또는 신기능 장애 없음 파트 2: 중등도 신기능 장애	파트1 : 16명 파트2 : 7명	약동학	중등도의 신장애 참가자에서 아브로시티닙 Cmax가 38% 증가한 반면, 중증 신장애가 있는 참가자에서는 신기능이 정상인 참가자에 비해 유사한 평균값이 관찰되었습니다. AUCinf의 기하평균은 정상 신기능 참가자에 비해 중등도 및 중증 신장애를 가진 참가자에서 각각 83% 및 21% 증가하였습니다. 아브로시티닙과 달리, 그 대사체는 대부분 소변에서 미변화체로 배설됩니다. 정상 신기능을 가진 참가자에 비해 중등도 - 중증 신장애가 있는 참가자에서는 평균 AUCinf가 54% 및 187%(M1), 170% 및 471%(M2), 208% 및 442%(M4) 증가했습니다. 활성 성분의 Cmax, u는 정상 신기능을 가진 참가자에 비해 중등도 및 중증 신장애 참가자에서 각각 34%, 29% 증가한 반면 AUCinf, u는 각각 110%, 191% 증가했습니다. 시험 결과, 아브로시티닙에 대한 AUCinf 또는 CL/F와 신기능 간의 상관관계에 대한 증거는 없는 반면, 각 대사체 및 활성 성분에 대한 AUCinf와 신기능에는 유의한 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 이 시험에서는 경증 신장애(eGFR, 60-90mL/min)를 가진 참가자는 평가하지 않았지만, 아브로시티닙의 활성 성분이 임상적으로 유의하게 증가하지는 않을 것으로 예상됩니다. 이 평가는 정상 신기능, 중증 신장애 및 중등도 신장애 참가자군에 걸친 활성 성분의 AUCinf와 eGFR의 관계를 사용하여 eGFR 값이 60mL/min(경증 신장애)인 환자에서 활성 성분 노출의 예측을 기반으로 하며, 높은 상관관계를 보였습니다. 이 분석 결과에 따르면 eGFR 값이 60mL/min인 경우 경증 신장애에서 활성 성분이 약 69.6% 증가할 것으로 예상됩니다.

• 간장애 환자

경증(Child Pugh A) 또는 중등도(Child Pugh B) 간장애환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증(Child Pugh C) 간장애환자를 대상으로 연구된 바 없다.

시험 번호	디자인	시험 대상자	투여방법, 기간	평가 변수	시험결과
B7451020	1상, 공개	정상 8명, 경증 간장애 8명, 중등도 간장애 8명, 총 24명	단회 200mg 경구 투여	약동학	시험 B7451020에서는 간장애 정도가 다양한 참가자를 대상으로 200mg 아브로시티닙 단회 경구 투여 PK를 평가하였습니다. 결과는 간장애의 중증도가 높아지면서 아브로시티닙 혈장 농도가 증가하는 것으로 나타났습니다. 경증 및 중등도의 간장애 참가자에서는 Cmax에 대한 뚜렷한 영향 없이 아브로시티닙의 AUCinf가 54% 이상 증가한 것으로 관찰되었습니다. 간장애의 영향을 받아 아브로시티닙 대사체의 형성이 감소하였습니다. M1 및 M2의 평균 AUCinf 값은 정상 간기능을 가진 참가자에 비해 경증 및 중등도 간장애 참가자에서 더 낮게 관찰되었고 M1의 경우 차이가 더 컸습니다. M4의 AUCinf 값은 중등도 간장애 참가자군에서 약간 더 높은 평균값이 관찰되었지만 3개의 간기능 가자군에 걸쳐 전체적으로 유사했습니다. 활성 성분의 경우, 경증 및 중등도의 간장애 참가자의 AUCinf에 임상적으로 관련있는 영향을 미치지 않았습니다. 경증 및 중등도 간장애가 있는 참가자의 경우 정상 간기능 참가자에 비해 활성 성분의 AUCinf가 각각 약 4% 감소 및 15% 증가하였습니다.

pop-PK 모델링 결과

간장애가 있는 경우 아브로시티닙의 AUC가 1.78배 증가했음을 보여주는 모집단 PK 모델링에 의해 유사한 결과가 도출되었으며, 이는 전체적으로 시험 B7451020에서 관찰된 증가와 일치합니다. 간장애의 영향은 모델에서 CL이 아닌 F에 대한 영향으로 더 잘 설명된 것으로 관찰되었습니다. F에 대한 복합 효과는 이러한 참가자의 초회 통과 대사가 손상되어 전신 순환에 더 많은 아브로시티닙이 사용되고 겉보기 CL이 감소했음을 시사합니다.

• 유전적 다형성

전체 표현형은 야생형에 비해 활성 성분의 AUC뿐만 아니라 아브로시티닙의 AUC 및 Cmax에 대한 유전적 다형성의 전반적인 영향을 평가하는 데 사용되었습니다.

상승형 표현형에서는 아브로시티닙의 AUC와 Cmax가 소폭 감소하였습니다(각각 19.5% 및 23.4%).

감소형 표현형에서는 AUC(25.6%)가 약간 증가했지만 아브로시티닙의 Cmax에는 변화가 없었습니다.

혼합형 표현형이 아브로시티닙 PK에 미치는 영향은 통계적으로 유의하지 않았습니다(즉, 90% CI에 0이 포함됨).

표4. 전체 조합 표현형 분류
전체 표현형	표현형 조합(CYP2C19/CYP2C9)
야생형	EM/EM
상승형	RM/EM 또는 UM/EM
혼합형	UM/IM 또는 RM/IM
감소형	기타 조합
출처: PMAR-1040 표 5. 예측된 CYP2C19 및 CYP2C9 대사 상태의 표현형을 사용하여 전체 표현형의 조합을 결정했습니다.

활성 성분의 AUC에 대한 표현형으로 인한 영향이 있다는 증거는 없었습니다.

표현형에 기반한 아브로시티닙 및 활성 성분의 노출 변화는 임상적으로 의미가 있는 것으로 간주되지 않았습니다.

6.4.3. 외인성 인자에 대한 PK

• 약물-약물상호작용(DDI)

<용법용량>

1) 약물상호작용 시험

시토크롬 P450(CYP) 2C19의 강력한 억제제(예: 플루복사민, 플루코나졸)를 투여중인 환자에서 이 약 투여량이 1일 1회 100 mg 또는 200 mg인 경우, 각각 50% 수준인 1일 1회 50 mg 또는 100 mg으로 줄여야 한다. 강력한 CYP효소 유도제(예: 리팜핀)와 이 약의 병용은 권장되지 않는다.

<사용상의주의사항>

이 약과 병용투여시 임상적으로 유의한 약물 상호작용이 있는 약물과, 이를 예방 또는 관리하기 위한 지침이 표4에 있다. 아토피피부염 환자에서 강력한 면역억제제(예: 아자티오프린 및 시클로스포린)와의 병용투여는 연구되지 않았다.

표 4. 다른 약물과 병용투여 시 이 약에 미치는 임상적으로 유의한 상호작용
강력한 CYP2C19 억제제(예: 플루복사민, 플루코나졸)
임상적 영향	이 약 활성성분에 대한 노출 증가
조정	이 약 용량감소를 권장한다.
강력한 CYP2C19 또는 CYP2C9 유도제(예: 리팜핀)
임상적 영향	이 약 활성성분에 대한 노출 감소로 임상적반응 감소 또는 소실이 나타날 수 있음
조정	이 약과의 병용투여를 권장하지 않는다.

시험 번호	디자인	시험 대상자	대상약물	평가 변수	시험결과
B7451017	1상, 공개	건강한 성인, 24명	기간 1: 100mg 아브로시티닙 정제의 단회 경구 투여 기간 2: 코호트 1: 연속 9일 동안 플루복사민(속방형 정제 50mg) QDQD, 제8일에 플루복사민 투여 약 3시간 후 아브로시티닙 100mg의 단회 경구 투여 •코호트 2: 연속 7일 동안 플루코나졸 캡슐(기간 2의 제1일에 400mg, 제2-7일에 200mg) QD; 제5일에 플루코나졸 투여 약 1시간 후 아브로시티닙 100mg 단회 경구 투여	약동학	플루복사민 50mg을 항정상태에서 병용 투여한 후, 아브로시티닙 100mg의 AUCinf 및 Cmax 값은 아브로시티닙 100mg 단회 투여와 비교했을 때 각각 약 2.8배 및 1.8배 더 높았습니다. 활성 성분의 노출(AUCinf,u and Cmax,u)은 아브로시티닙 단독 투여와 비교 시 아브로시티닙을 플루복사민과 병용 투여했을 때 각각 1.9배 및 1.3배 더 높았습니다. 플루코나졸 병용 투여 후 아브로시티닙 AUCinf 및 Cmax 값에 대한 보정된 기하평균은 아브로시티닙 단독 투여 시에 비해 각각 약 4.8배 및 1.9배인 반면, 활성 성분 AUCinf,u 및 Cmax,u의 배수 증가는 2.54배, 1.23배였습니다.
B7451019	1상, 공개	건강한 성인, 12명	기간 1: 아브로시티닙 200mg(단회 투여) 기간 2: 제1일부터 8일까지 리팜핀 600mg QD; 제8일에 리팜핀 투여 1시간 후 아브로시티닙 단회 투여	약동학	리팜핀 600mg 다회 투여의 병용 투여 시 아브로시티닙의 AUCinf는 약 88% 감소했으며, 단독 투여한 단회 투여 아브로시티닙 200mg에 비해 아브로시티닙의 Cmax는 약 79% 감소하였습니다. 활성 성분의 AUCinf 및 Cmax 값은 아브로시티닙 단독 투여에 비해 아브로시티닙을 다회 투여 리팜핀과 병용 투여했을 때 각각 56% 및 31% 감소했습니다.
B7451043	1상, 공개	건강한 성인, 12명	치료 A: 아브로시티닙 200mg(단회 투여) 치료 B: 4일 동안 아브로시티닙 200mg QD 치료 C: 3일 동안 프로베네시드 1000mg BID + 제2일에 아브로시티닙 200mg(단회 투여)	약동학	이 시험에서 PK 결과는 프로베네시드가 PF-049658442의 전체 노출(AUCinf)을 28% 증가시켰고, 활성 성분의 전체 노출(AUCinf,u)을 66% 증가시켰음을 나타냅니다. 단회 및 다회 투여 PK 프로파일은 모 아브로시티닙과 3개 대사체에서 유사했습니다. 4일간 200mg QD 용량의 아브로시티닙 투여 후, 아브로시티닙에 대해 다음과 같은 누적이 관찰되었습니다: Rac 1.537, Rss 1.468 및 Rac,Cmax 1.565. 활성 성분의 누적 비율은 Rac의 경우 1.309, Rac,Cmax의 경우 1.367, Rss의 경우 1.165였습니다.
B7451016	1상, 공개	건강한 성인, 14명	치료 A: 단회 투여 OC 치료 B: 9일 200mg 아브로시티닙 QD, 그 후 1회 추가 용량 활성 + 1회 용량 OC	약동학	EE의 AUCinf의 보정된 기하평균과 LN의 AUClast의 보정된 기하평균에 대한 90% CI 하한은 ≥80%였습니다. 따라서 아브로시티닙이 OC에 대해 미치는 영향이 없다는 결론을 내렸습니다.
B7451022	1상, 공개	건강한 성인, 24명	치료 A: 단회 투여 미다졸람(2mg 내복액) 치료 B: 제1일-7일에 아브로시티닙 200mg QD 그리고 제2일과 7일에 미다졸람 2mg 내복액 투여	약동학	미다졸람과 아브로시티닙을 병용 투여한 후, 미다졸람의 AUCinf와 Cmax 값을 비교한 결과, CYP3A4 및 CYP3A5에 대한 유도 또는 억제 효과가 없는 것으로 확인되었습니다.
B7451026	1상, 공개	건강한 성인, 20명	치료 A: 다비가트란 투여 5분 이내에 75mg 다비가트란 단회 투여 + 200mg 아브로시티닙 단회 투여 치료 B: 다비가트란 75mg 단회 투여	약동학	아브로시티닙 200mg 단회 투여와 병용 투여 시 총 다비가트란의 노출(AUCinf)이 약 53% 증가했고, 단회 투여 다비가트란 75mg 단독 투여 시에 비해 피크 노출(Cmax)이 약 40% 증가했습니다.
B7451033	1상, 공개	건강한 성인, 12명	치료 A: 10mg 로수바스타틴 단회 경구 투여 치료 B: 3일 동안 아브로시티닙 200mg 정제 QD 및 제1일에 아브로시티닙 투여 후 5분 이내에 로수바스타틴 10mg 정제 단회 경구 투여	약동학	로수바스타틴의 AUCinf, Cmax 및 CLr 값의 보정된 기하평균 비율에 대한 90% CI가 모두 허용 범위(80%, 125%) 내에 속함에 따라 단독 투여와 비교해 로수바스타틴을 아브로시티닙 다회 투여와 병용 투여했을 때 DDI가 없음을 입증했습니다.
B7451034	1상, 공개	건강한 성인, 12명	치료 A: 제1일에 메트포르민 500mg 단회 경구 투여 치료 B: 제1일에 메트포르민 500mg 병용 단회 경구 투여 및 제1-2일에 아브로시티닙 200mg QD 경구 투여	약동학	아브로시티닙과 메트포르민의 병용 투여는 MATE1/2K의 내생 생물지표인 메트포르민 또는 NMN의 CLr에 영향을 미치지 않았습니다. 또한 메트포르민과 NMN의 노출은 아브로시티닙과 병용 투여했을 때와 유사했습니다. 따라서 아브로시티닙은 MATE1 및 MATE2K에 의해 매개되는 CLr을 억제하지 않는 것으로 확인되었습니다.

6.5. 유효성 및 안전성 (CTD 5.3.5)

6.5.1. 유효성․안전성시험 개요

단계

임상시험제목 (번호/저널명)

디자인

대상환자

투여용량 및 일정

평가항목

2상

B7451006

중등도-중증 아토피피부염에서 아브로시티닙의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 RDBPC

다기관, RDB, 5군, 평행군

중등도에서 중증 아토피 피부염 성인, 157명

아브로시티닙 10mg QD;

아브로시티닙 30mg QD;

아브로시티닙 100mg QD;

아브로시티닙 200mg QD;

위약

IGA 정상 또는 거의 정상을 달성하고 12주 차에 베이스라인 대비 최소 2점이 개선된 피험자의 비율

200mg 치료군의 12주 차 IGA 반응은 위약군(p=0.0032)에 비해 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, 위약 보정 반응은 38.2%였습니다. 또한 100mg 치료군은 위약군(p=0.0184)에 비해 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, 위약 보정 반응은 21.5%였습니다. 10mg 및 30mg 치료군의 12주 차 위약 보정 반응은 각각 1.8%(p = 0.1210) 및 6.0%(p = 0.1065)였으며, 모두 위약과 통계적으로 유의한 차이가 없었습니다. 용량 의존적 반응 관계가 관찰되었습니다.

표 5. 12주 차에 IGA에서 '정상' 또는 '거의 정상' 반응 및 베이스라인 대비 ≥2점 개선을 달성한 피험자 비율 - Emax(FAS, NRI)
			Emax 모델 추정치 요약
	관찰된 반응		추정치			위약 대비 차이
투여	N	n(%)	반응(SE)	95% CI	p값	추정치(SE)	95% CI	p값
위약	52	3(5.8)	6.3(2.55)	(-0.2, 12.9)	0.0555
아브로시티닙 10mg	46	5(10.9)	8.2(2.32)	(2.2, 14.1)	0.0168	1.8(0.99)	(-0.7, 4.4)	0.1210
아브로시티닙 30mg	45	4(8.9)	12.3(2.88)	(4.9, 19.7)	0.0079	6.0(3.05)	(-1.8, 13.8)	0.1065
아브로시티닙 100mg	54	16(29.6)	27.8(5.07)	(14.8, 40.9)	0.0027	21.5(6.25)	(5.5, 37.6)	0.0184
아브로시티닙 200mg	48	21(43.8)	44.5(6.92)	(26.7, 62.3)	0.0013	38.2(7.18)	(19.7, 56.6)	0.0032
출처: 모듈 5.3.5.1 B7451006 CSR 표 14.2.1.1.1 베이스라인은 최초 투여 전 마지막 측정값으로 정의되었습니다. 중단한 피험자의 경우, 12주까지의 모든 후속 방문에 대한 결측값은 NRI 접근법을 사용하여 대체되었습니다. Emax 모델: Log(pi/(1-pi)) = E0 + Emax × 용량/(ED50 + 용량). P값은 양측이었습니다. 반응(SE) 및 95% CI는 퍼센트로 표시됩니다. 차이(SE)와 해당 95% CI는 퍼센트로 표시됩니다. 약어: CI = 신뢰 구간, Emax = 최대 달성 가능한 반응(무한 용량에서)과 베이스라인 간의 차이, FAS = 전체 분석군, IGA = 시험자 종합 평가, N = 평가 가능 피험자 수, n = 범주에 속하는 피험자 수, NRI = 무반응자 대체, SE = 표준 오차.

3상

Mono-1 = B7451012

성인과 청소년을 대상으로 12주 동안 아브로시티닙 단독요법의 동일하게 설계된 3상, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조군 시험

무작위배정, 위약 대조, 이중 눈가림

중등도에서 중증 아토피 피부염 청소년, 성인, 387명

이 약200mg QD

이 약 100mg QD

위약

공동-일차평가변수

12주차 IGA 반응

12주차 EASI-75

Mono-2 = B7451013

성인과 청소년을 대상으로 12주 동안 아브로시티닙 단독요법의 동일하게 설계된 3상, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조군 시험

무작위배정, 위약 대조, 이중 눈가림

중등도에서 중증 아토피 피부염 청소년, 성인, 391 명

이 약200mg QD

이 약 100mg QD

위약

공동-일차평가변수

12주차 IGA 반응

12주차 EASI-75

COMPARE = B7451029

위약 및 두필루맙 대조군과 비교하여 성인을 대상으로 16주 동안 약물 배경 국소요법과 병용한 아브로시티닙의 Pivotal 3상, 무작위배정, 이중맹검 시험

무작위배정, 위약 대조, 이중 눈가림

중등도에서 중증 아토피 피부염 성인, 838명

이 약 200mg QD

이 약 100mg QD

위약

두필루맙 300mg Q2W SC

모든 환자에게 배경 약물인 국소요법 투여

공동-일차평가변수

12주차 IGA 반응

12주차 EASI-75

주요 이차평가변수

16주차 IGA 반응

16주차 EASI-75

EXTEND = B7451015

3상 다기관, 중등도-중증 아토피 피부염이 있는 만 12세 이상 피험자를 대상으로 한 LTE 시험.

장기연장시험

중등도에서 중증 아토피 피부염 청소년, 성인, 1592 명

완료한 3개 임상시험의 추적관찰로 이전 투여 시 투여량을 유지함

장기투여 시 안전성

유효성의 유지

6.5.2. 핵심임상시험(Pivotal studies)

① 시험 설계

- 단독요법 시험

- 병용요법

- 선정․제외기준:

포함 기준은 3상 프로그램에서 유사했으며, 4가지 평가(BSA ≥10%, IGA ≥3, EASI ≥16 및 PP-NRS ≥4)를 통해 국소 약제, 전신 요법 또는 치료가 권장되지 않은 인원을 대상으로 중등도 - 중증 AD 진단이 확정된 모집단을 선택하기 위해 고안되었습니다.   피험자 모집단은 아브로시티닙을 투여받은 환자 모집단을 대표하기 위해 선택되었습니다.

또한, 아브로시티닙의 효과가 염증 및 자가 면역 장애에서 다른 JAK 억제제의 알려진 효과를 기반으로 JAK 억제제와 관련 있는 알려진 및/또는 잠재적인 위험(예: 중증 또는 재발성 대상 포진, 악성 종양 및 면역 증식 장애, 혈소판 감소증 및 기타 혈액 진환의 과거력) 가능성을 증가시킬 수 있는 피험자의 노출을 최소화하고, 피험자 및 아브로시티닙의 효과/약동학이 알려지지 않은 모집단의 노출을 최소화하기 위해 일련의 안전성 제외 기준을 마련했습니다(예: 만 12세 미만의 피험자).

② 유효성

- 단독요법

아브로시티닙 투여군(100mg QD 및 200mg QD) 모두 정상(0) 또는 거의 정상(1)의 IGA 반응에 대한 공동일차 평가변수를 충족했으며, 12주 차에 베이스라인 대비 ≥2 점 개선 및 12주 차에 베이스라인 대비 EASI 반응 ≥75% 개선을 나타냈습니다.

두 아브로시티닙 투여군(100mg QD 및 200mg QD)은 2, 4, 12주 차에 PP-NRS4 반응의 주요 이차 평가변수를 충족했으며 12주 차에 베이스라인 대비 PSAAD 변화를 충족했습니다.

추가 이차 평가변수는 위약군과 비교하여 두 아브로시티닙 투여군 모두에서 개선된 것으로 나타났습니다.

	시험 B7451012			시험 B7451013			단독요법 pool
	위약	Abro 100mg QD	Abro 200mg QD	위약	Abro 100mg QD	Abro 200mg QD	위약	Abro 100mg QD	Abro 200mg QD
무작위배정된 환자	76	156	153	77	155	155	205	365	356
12주 차 IGA 0 또는 1, 반응자 비율(%)(95% CI)	7.9 (1.8, 14.0)	23.7 (17.0, 30.4)	43.8 (35.9, 51.7)	9.1 (2.7, 15.5)	28.4 (21.3, 35.5)	38.1 (30.4, 45.7)	7.8 (4.1, 11.5)	26.6 (22.0, 31.1)	41.3 (36.2, 46.4)
12주 차 EASI-75, 반응자 비율(%)(95% CI)	11.8 (4.6, 19.1)	39.7 (32.1, 47.4)	62.7 (55.1, 70.4)	10.4 (3.6, 17.2)	44.5 (36.7, 52.3)	61.0 (53.3, 68.7)	12.2 (7.7, 16.7)	41.9 (36.9, 47.0)	62.3 (57.2, 67.3)
2주 차 PP-NRS4; 반응자 비율(%)(95% CI)	2.7 (0.0, 6.4)	20.4 (13.9, 26.9)	45.6 (37.5, 53.6)	3.9 (0.0, 8.3)	23.1 (16.5, 29.7)	35.3 (27.7, 42.9)	5.8 (2.5, 9.2)	24.9 (20.4, 29.5)	44.2 (39.0, 49.5)
4주 차 PP-NRS4; 반응자 비율(%)(95% CI)	17.2 (7.7, 26.7)	32.2 (23.3, 41.1)	58.8 (49.5, 68.2)	4.0 (0.0, 8.4)	33.4 (25.8, 41.0)	52.8 (44.7, 60.8)	12.3 (7.5, 17.1)	35.7 (30.3, 41.1)	57.5 (51.9, 63.2)
12주 차 PP-NRS4; 반응자 비율(%)(95% CI)	15.3 (6.6, 24.0)	37.7 (29.2, 46.3)	57.2 (48.8, 65.6)	11.5 (4.1, 19.0)	45.2 (37.1, 53.3)	55.3 (47.2, 63.5)	16.5 (11.2, 21.8)	42.9 (37.4, 48.3)	57.3 (51.8, 62.7)
12주 차 PSAAD의 베이스라인 대비 LSM 변화(95% CI)	-1.1 (-1.7,-0.6)	-2.2 (-2.6,-1.9)	-3.2 (-3.6,-2.8)	-0.8 (-1.3,-0.3)	-2.4 (-2.8,-2.1)	-3.0 (-3.3,-2.7)	-0.9 (-1.3,-0.6)	-2.4 (-2.6,-2.1)	-3.2 (-3.4,-3.0)

- 병용요법

표 8. 시험 B7451029에서 배경 약물 국소요법을 사용한 아브로시티닙의 유효성 결과
	제2주				제12주				제16주
	PBO	ABR 100mg	ABR 200mg	DUP	PBO	ABR 100mg	ABR 200mg	DUP	PBO	ABR 100mg	ABR 200mg	DUP
무작위배정된 환자	131	238	226	243	131	238	226	243	131	238	226	243
IGA 0 또는 1, 반응자 비율(%)a	6.3	15.2h	18.4i	4.7	14.0	36.6e	48.4e	36.5	12.9	34.8e	47.5e	38.8
EASI-50, 반응자 비율(%)b	21.9	53.1j	60.5j	35.7	52.7	75.3j	86.3j	80.9	57.3	81.2j	87.3j	84.1
EASI-75, 반응자 비율(%)b	10.9	25.4i	30.0j	14.0	27.1	58.7e	70.3e	58.1	30.6	60.3e	71.0e	65.5
EASI-90, 반응자 비율(%)b	2.3	8.3g	11.2h	2.6	10.1	36.6j	46.1j	34.9	11.3	38.0j	48.9j	38.8
EASI-100, 반응자 비율(%)b	0	1.3	4.5g	0.4	1.6	8.1h	12.3i	6.6	4.0	12.7h	13.6h	5.2
LSM EASI 베이스라인 대비 변화율(%)	-21.2	-49.3j	-54.6j	-38.8	-47.7	-73.8j	-80.6j	-75.4	-53.8	-75.2j	-83.2j	-80.2
PP-NRS4; 반응자 비율(%)c	13.8	31.8d	49.1e,f	26.4	28.9	47.5i	63.1j	54.5	28.7	47.0h	62.8j	57.1
PP-NRS 0 또는 1; 반응자 비율(%)	4.6	8.9	15.0h	4.6	7.4	21.1i	36.9j	24.9	11.7	24.7g	32.0i	24.2
LSM PP-NRS, 베이스라인 대비 변화율(%)	-19.5	-35.5j	-45.6j	-29.3	-30.4	-48.2j	-63.3j	-54.8	-30.3	-49.1j	-64.1j	-58.5
LSM SCORAD, 베이스라인 대비 변화율(%)	-18.1	-34.6j	-41.7j	-27.7	-33.5	-54.2j	-65.2j	-58.4	-38.8	-55.6j	-65.4j	-61.9
LSM PSAAD, 베이스라인 대비 변화	-0.9	-1.8j	-2.3j	-1.6	-1.6	-2.7j	-3.6j	-3.2	-1.7	-2.8j	-3.6j	-3.4

- 청소년집단

	B7451012			B7451013			단독요법 풀
	위약	아브로시티닙 100mg QD	아브로시티닙 200mg QD	위약	아브로시티닙 100mg QD	아브로시티닙 200mg QD	위약	아브로시티닙 100mg QD	아브로시티닙 200mg QD
N	16	34	33	7	16	15	23	50	48
12주 차 IGA 0 또는 1, 반응자 비율(%)	2(12.5)	9(26.5)	9(27.3)	0	2(12.5)	6(40.0)	2(8.7)	11(22.0)	15(31.3)
12주 차 EASI-75, 반응자 비율(%)	2(12.5)	15(44.1)	18(54.5)	0	7(43.8)	9(60.0)	2(8.7)	22(44.0)	27(56.3)
2주 차 PP-NRS4; 반응자 비율(%)(95% CI)	1(6.3) /16	7(22.6) /31	6(20.7) /29	0 /8	2(11.8) /17	5(33.3) /15	1(4.2) /24	9(18.8) /48	11(25.0) /44

- 장기 연장 시험에서 두필루맙 무반응자의 전환 결과

두필루맙에 반응했던 피험자 중 대다수(>75%)는 아브로시티닙 100mg QD 또는 200mg QD로 전환한 후 12주 차에 IGA, EASI-75 또는 PP-NRS4 반응을 유지했습니다.

일차 무반응자는 두필루맙 치료 16주 차까지 어떤 방문에서도 반응을 얻지 못한 피험자였습니다.  이차 무반응자는 16주 차 이전의 어느 시점에 반응자였지만 두필루맙 치료 16주 차에 무반응자가 된 피험자였습니다.  대부분의 두필루맙 무반응자는 일차 무반응자였습니다.  아브로시티닙으로의 전환과 관련된 반응률은 두필루맙 일차 무반응자와 이차 무반응자 간에 유사하게 보였지만 이차 무반응자의 수가 상대적으로 적었기 때문에 결론은 제한적입니다.

시험 B7451029에서 16주 동안의 두필루맙 치료에 반응하지 않은 피험자 중에서 상당한 비율의 피험자가 병용 국소요법을 사용하거나 사용하지 않고 아브로시티닙 100mg QD 또는 200mg QD로 전환한 후 12주 차에 반응을 보였습니다. 100mg QD 및 200mg QD의 반응률은 다음과 같았습니다.

각각 34.3% 및 47.2%였으며, IGA 반응을 달성했습니다.

각각 67.7% 및 80.0%였으며, EASI-75 반응을 달성했습니다.

각각 37.8% 및 81.0%였으며, PP-NRS4 반응을 달성했습니다.

이런 반응률은 200mg QD가 충족되지 않은 높은 요구 사항이 있는 이 하위군에 가장 적절한 용량이 될 수 있음을 나타냅니다.

표 47. 시험 B7451029에서 두필루맙에 무작위배정된 피험자 중 아브로시티닙으로 전환하고서 12주 후 IGA 점수에서 '정상' 또는 '거의 정상' 및 베이스라인 대비 >=2점 개선을 달성한 피험자의 비율에 대한 아브로시티닙 임상 유효성(아토피성 피부염) 요약(FAS)
	아브로시티닙 100mg QD	아브로시티닙 200mg QD
16주 차 반응자(시험 B7451029)
N	51	29
n(%)	39(76.5)	25(86.2)
95% CI	(64.8, 88.1)	(73.7, 98.8)
16주 차 무반응자(시험 B7451029)
N	70	36
n(%)	24(34.3)	17(47.2)
95% CI	(23.2, 45.4)	(30.9, 63.5)
16주 차 일차 무반응자(시험 B7451029)
N	57	30
n(%)	19(33.3)	14(46.7)
95% CI	(21.1, 45.6)	(28.8, 64.5)
16주 차 2차 무반응자(시험 B7451029)
N	13	6
n(%)	5(38.5)	3(50.0)
95% CI	(12.0, 64.9)	(10.0, 90.0)

- 장기유효성 유지 평가

장기요법 pool의 전체 모집단에서 아브로시티닙 치료 48주 차의 IGA, EASI-75 및 PP-NRS4 반응률은 두 아브로시티닙 용량의 12주 차와 유사하거나 더 높았습니다.  EASI 및 PP-NRS 점수에서 베이스라인으로부터의 평균 변화율도 12주와 48주 간에 유사했습니다.

IGA 반응, 반응자 비율(NRI, 95% CI):

100mg QD - 12주 차에 34.2% (30.4, 38.1); 48주 차에 29.1% (24.6, 33.6).

200mg QD - 12주 차에 48.1% (43.8, 52.5); 48주 차에 39.5% (34.2, 44.7).

EASI-75, 반응자 비율(NRI, 95% CI):

100mg QD - 12주 차에 55.7% (51.7, 59.7); 48주 차에 49.5% (44.5, 54.4).

200mg QD - 12주 차에 72.0% (68.1, 75.9); 48주 차에 61.7% (56.5, 66.9).

PP-NRS4, 반응자 비율(NRI, 95% CI):

100mg QD - 12주 차에 49.5% (45.3, 53.6); 48주 차에 37.6% (32.8, 42.5).

200mg QD - 12주 차에 63.3% (59.0, 67.6); 48주 차에 50.9% (45.5, 56.3).

③ 안전성

- 약물에 대한 노출

이 요약에는 아브로시티닙에 노출된 2,856명의 피험자(1614환자-년수)의 안전성 데이터가 포함되며, 여기에는 최소 48주 노출된 606명의 피험자(12개월 방문 670명)가 포함됩니다.  또한 안전성 분석에는 48주 노출된 109명의 청소년 피험자(12개월 방문 114명)를 포함하여 364명의 청소년 피험자가 포함됩니다.

- 안전성 요약

대부분의 이상사례는 경미하거나 자기한정적이었으며, 치료 중단이나 영구 중단이 요구된 바는 드물었습니다.  아브로시티닙과 관련된 가장 흔한 이상반응은 오심과 두통이었으며, 치료 초기 몇 주 동안 발생하는 경향이 보였습니다.  음식과 함께 아브로시티닙을 복용하면 오심을 완화할 수 있습니다.  위약 대조군 시험에서 아브로시티닙 치료와 관련되어 자주 관찰되는 이상사례는 아래 표에서 설명합니다.

이상사례	위약 (N = 342)	아브로시티닙 100mg QD (N = 608)	아브로시티닙 200mg QD (N = 590)
오심	7(2.0)	37(6.1)	86(14.6)
구토	3(0.9)	9(1.5)	19(3.2)
상복부 통증	0	4(0.7)	11(1.9)
제1형 단순 포진	6(1.8)	20(3.3)	25(4.2)
혈중 크레아티닌 포스포키나제 증가	5(1.5)	14(2.3)	17(2.9)
현기증	3(0.9)	11(1.8)	17(2.9)
두통	12(3.5)	36(5.9)	46(7.8)
여드름	0	10(1.6)	28(4.7)

표 56. PF-04965842 임상시험계획서 B7451029 투여 후 발생한 이상사례 요약(모든 인과관계) - 안전성 분석군
	위약	PF-04965842 100mg QD	PF-04965842 200mg QD	두필루맙 300mg Q2W
피험자 수(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)
이상사례 평가 가능 피험자	131	238	226	242
이상사례의 수	150	269	308	223
이상사례가 발생한 피험자	70(53.4)	121(50.8)	140(61.9)	121(50.0)
중대한 이상사례가 발생한 피험자	5(3.8)	6(2.5)	2(0.9)	2(0.8)
중증 이상사례가 발생한 피험자	3(2.3)	5(2.1)	4(1.8)	2(0.8)
이상사례로 인해 시험을 중단한 피험자 [1]	5(3.8)	6(2.5)	10(4.4)	8(3.3)
AE로 인해 시험약을 중단했다가 시험을 이어나간 피험자 [2]	2(1.5)	2(0.8)	1(0.4)	0
이상사례로 인해 치료를 임시 중단한 피험자	9(6.9)	15(6.3)	12(5.3)	9(3.7)
시험약의 마지막 투여 후 최대 28일까지의 데이터를 포함합니다. 이상사례 수를 제외하고 피험자는 각 행의 치료별로 한 번만 계산되었습니다. 중대한 이상사례 - 시험자의 평가에 따름 [1] AE로 인해 피험자가 시험에서 중단되었음을 나타내는 AE 기록이 있는 피험자. 3명의 피험자(13089008, 13469002, 12479010)는 16주 이전에 시작된 이상사례가 있었고, 16주 이후에 해당 이상사례로 인해 시험을 중단했습니다. 이러한 이상사례도 이 표에 포함되었습니다. [2] AE 기록이 있는 피험자 중 해당 AE 기록이 시험 치료제로 취한 조치가 약물 투여 중단으로 기록되었지만, AE가 피험자의 시험 중단을 초래하지는 않은 경우. MedDRA v22.1 코딩 사전이 적용되었습니다. PFIZER CONFIDENTIAL SDTM 생성: 01FEB2020 (21:40) 소스 데이터: adae 출력 파일: ./nda1_cdisc/B7451029_CSR/adae_s010 생성 날짜: 07FEB2020(07:53) 표 14.3.1.2.1는 Pfizer 내부 자료입니다.

- 사망

2020년 4월 22일 자료 분석 기준일 기준으로 3명이 사망했습니다.  그중 두 건의 사례가 IR 분석에서 평가되었는데, 1건은 치료 기간 동안, 나머지 1건은 추적관찰 기간 동안 이루어졌습니다.  시험 중단 8개월 후 또 다른 사망(피험자 B7451014/11814006)이 보고되었습니다.  이러한 각 사례는 아래에 간략하게 설명되어 있습니다.

3명의 사망 사례는 모두 아브로시티닙 치료군에서 발생했습니다.  실질적으로 적은 수의 환자를 포함하는 비교군 내 피험자에서는 사망자가 없었습니다.

IR은 투여 후 발생한 2건의 사망(0.12 [95% CI: 0.01, 0.43]) 사례를 평가하였으며, 아브로시티닙 100mg QD 치료군에 무작위배정된 피험자 중 1건의 돌연사 사례와 아브로시티닙 200mg QD 치료군의 피험자 중에서 병원에서 COVID-19 확진을 받은 사례 1건이었습니다.  아브로시티닙 개발 프로그램의 사망률은 유사한 시험 모집단의 역학 데이터와 비슷했습니다(0.21 [95% CI: 0.17, 0.27])(섹션 ).

사망에 대한 간략한 설명

피험자 B7451013/10763001, 아브로시티닙 100mg QD: 불가리아 출신의 73세 백인 여성 피험자로, 시험 107일 차에 돌연사 SAE가 나타났으며, 이는 시험약 중단 22일 후에 발생했습니다.  시험책임자에 따르면, 이 사례는 시험약과 관련이 없는 것으로 평가되었습니다.  피험자는 스크리닝 동안 수행된 흉부 X선에서 관찰된 바와 같이 대동맥판 협착증 및 석회화의 병력과 치료되지 않은 고혈압의 병력이 있는 것으로 밝혀졌습니다.  이 피험자에게는 병용 약물을 투여하지 않았습니다.  부검은 진행되지 않았으며, 돌연사 사례는 CV 사망으로 판결되었습니다.  시험자에 따르면, 이 사례는 시험약과 관련이 없는 것으로 평가되었습니다.

피험자 B7451029/12039025, 아브로시티닙 200mg QD: 영국 출신의 69세 흑인 또는 아프리카계 미국인 여성 피험자로,  시험 84일 차에 COVID-19 감염 양성 반응을 보여 입원했습니다.  이 피험자는 시험 107일 차에 사망했습니다. 시험책임자는 사례 발생이 시험약과 관련이 없는 것으로 간주했습니다.  이 보고 기간 동안 해당 사례의 임상 과정에 대한 다른 정보는 없습니다.  시험자는 사례 발생이 시험약과 관련이 없는 것으로 간주했습니다.

피험자 B7451014/11814006, 아브로시티닙 200mg QD: 슬로바키아 출신의 78 세 백인 여성 피험자로, 시험 22일 차에 위 선암 SAE를 진단받았으며, 의학적으로 유의미한 사례로 판단되어 입원이 필요했습니다.  시험 등록 전에 피험자는 갈비뼈 아래에 통증과 불편함을 경험했습니다.  시험 43일 차에, 이 피험자는 원인 불명의 소화 불량 문제와 과도한 복부 팽만감이 있었고 추가로 담낭 질환 및 신장결석증의 중대하지 않은 이상사례를 경험했습니다.  시험자는 담낭 질환 및 신장결석증의 중대하지 않은 이상사례가 중증도 측면에서 경미하다고 간주했습니다.  같은 날(시험 43일 차) CT 스캔에서 다초점 간 전이를 동반한 암종증이 확인되었습니다.  이 피험자 SAE는 PI 판단에 따라 치료와 관련이 없는 것으로 평가되었습니다.  시험약에 대한 사례에 대응하여 취한 조치는 시험약을 영구적으로 중단하는 것이었습니다.  2020년 3월 9일 수령한 추적관찰 SAE 보고서에 따르면, 피험자는 위선암(2019년 8월 14일)으로 인해 시험을 중단한 지 약 7개월 후에 사망했습니다.

- 감염

위약 대조군 시험에서 아브로시티닙 치료를 통해 관찰된 대부분의 감염은 전체적으로 경증 내지 중등도의 강도를 보였습니다. 아브로시티닙 치료를 받은 피험자의 1%(0.8%) 미만에서 중증 감염이 발생했습니다.

전체 감염률은 위약군에 비해 아브로시티닙군에서 더 높았지만 용량 반응은 관찰되지 않았습니다.  위약 대조군 시험에서, 감염은 위약으로 치료받은 90명(124.79/100환자-년수), 아브로시티닙 100mg QD로 치료받은 환자 214명(165.72/100환자-년수), 아브로시티닙 200mg QD로 치료받은 환자 204명(160.70/100환자-년수)으로 보고되었습니다.

장기간 연장 시험을 포함하여 아브로시티닙에 노출된 모든 피험자에서 전체 감염에 대한 IR은 200mg QD 치료군에 비해 아브로시티닙 100mg QD 치료군에서 더 높게 나타났습니다(104.41/100환자-년수[95% CI:  94.62, 114.94] 및 128.75/100환자-년수[각각 95% CI:  120.10, 137.85]).

아브로시티닙 시험 데이터는 위약과 비교하여 전체적으로 중대한 감염 발생률의 의미 있는 증가를 나타내지 않으며, 용량 반응도 나타내지 않습니다.

아브로시티닙을 사용한 위약 대조군 시험에서 중대한 감염에 대한 IR은 위약(2명, 2.31/100환자-년수[95% CI: 0.28, 8.33]) 및 아브로시티닙 100mg QD 치료군(6명, 3.80/100PY[95% CI: 1.39, 8.27])에 비해 아브로시티닙 200mg QD 치료군(2명, 1.28/100환자-년수[95% CI: 0.16, 4.62])에서 더 낮았습니다.

아브로시티닙 200mg QD로 치료받은 69세 흑인 여성 한 명이 감염으로 사망했으며, COVID-19 감염이 보고된 바 있습니다.

다른 JAK 억제제와 마찬가지로, 위약(0.0)에 비해 아브로시티닙 100mg 및 200mg QD 치료군(각각 1.90 및 5.15/100PY)에서 대상포진의 IR이 더 높게 나타났습니다.  모든 아브로시티닙 노출 피험자에서 대상포진의 중대한 사례를 보고하는 비율은 낮았습니다(<0.2%).  대상포진 사례는 일반적으로 아브로시티닙 사용을 중단하지 않아도 회복되었습니다.

기회 감염 판정을 받은 10명의 피험자가 있었으며, 모두 피부 다발성 피부분절 대상포진(0.60/100환자-년수[95% CI:  0.29, 1.10])의 사례였습니다.  이중 두 건은 중증으로 IV 항바이러스제를 사용하여 치료했습니다.  중대하지 않은 사례는 경구 항바이러스제로 치료했거나 치료가 필요하지 않았으며, 대부분 시험약을 변경하거나 중단하지 않고 해소되었습니다.

- 악성종양

아브로시티닙으로 치료받은 모든 피험자에서 비흑색종 피부암 판정 7 건(0.42/100환자-년수[95% CI: 0.17, 0.86])이 보고되었는데, 아브로시티닙 100mg QD 치료군에서 3명, 아브로시티닙 200mg QD 치료군에서 4명으로 확인되었습니다.

임상 데이터베이스에는 4건의 잠재적 악성 종양(전립선 암 2건, 난소 신생물 2건)이 기록되어 있으나, 이러한 사례에 대한 판정 정보가 불완전했습니다.  이로써 4건의 모든 사례(0.24/100환자-년수[95% CI: 0.07, 0.61])에 대한 IR을 평가하였으며, 3건의 사례에 대한 판정이 완료되지 않았지만 난소 신생물 사례 중 하나는 악성이 아닌 것으로 판정되었습니다.

- 혈액학적 변화

혈소판: 아브로시티닙 시작 후, 4주 차에 중앙값이 최저수치를 나타내는 혈소판의 용량 관련 감소가 있었으나 대부분의 값은 LLN(140×103/mm3) 이상으로 유지되었습니다. 모집단에서 중앙값 혈소판 수는 증가하고 12주 차에 원래 베이스라인보다 낮은 정점에 도달했습니다. 2명(0.1%)의 피험자가 사전 지정된 3상 중단 기준(<50×103/mm3 확인)을 충족했는데, 모두 아브로시티닙 200mg QD 치료군에 속했습니다. 이 두 피험자 모두 출혈과 관련된 AE가 없었습니다.

림프구: 아브로시티닙 치료와 관련된 절대 림프구 및 호중구 수에는 시간 경과에 따른 변화가 없었습니다.  4명의 피험자가 림프구 감소증에 대한 중단 기준을 충족했습니다(<0.5×103/mm3로 확인됨).  4명의 피험자는 모두 만 65세 이상이었고, 그중 3명이 치료 초기 4주 동안 확실한 감소를 보였습니다.

- 심혈관계 안전성

아브로시티닙으로 치료받은 모든 피험자에서 폐 색전증 판정 3건(0.18/100환자-년수[95% CI: 0.04, 0.52]) 및 심부정맥혈전증 판정 2 건(0.12/100PY[95% CI: 0.01, 0.43])이 보고되었으며, 모두 200mg QD군이었습니다.

MACE 사례 판정 3건(IR 0.18/100PY[95% CI: 0.04, 0.52]), 아브로시티닙 200mg QD군에서 2건의 심근경색증 사례 및 아브로시티닙 100mg QD 군에서 1건의 돌연사 사례가 보고되었습니다.  모든 사례는 기존 CV 위험요소를 지닌 만 60세 이상의 피험자에게서 발생했습니다

- 청소년 집단에서 안전성

표 65. 베이스라인 연령별(<만 18, 만 18- <65,> = 만 65,> =만 75세) 투여 후 발생한 이상사례에 대한 아브로시티닙 임상 안전성(아토피 피부염) 요약 - 전체 노출 pool
피험자 수(%)		아브로시티닙 100mg QD	아브로시티닙 200mg QD	전체 아브로시티닙
		n(%)	n(%)	n(%)
베이스라인 연령(세): <만 18
	이상사례 평가 가능 피험자	64	300	364
	이상사례의 수	187	686	873
	이상사례가 발생한 피험자	53(82.8)	236(78.7)	289(79.4)
	중대한 이상사례가 발생한 피험자	5(7.8)	12(4.0)	17(4.7)
	중증 이상사례가 발생한 피험자	11(17.2)	19(6.3)	30(8.2)
	이상사례로 인해 시험을 중단한 피험자 [1]	6(9.4)	16(5.3)	22(6.0)
	AE로 인해 시험약을 중단했다가 시험을 이어나간 피험자 [2]	1(1.6)	2(0.7)	3(0.8)
	이상사례로 인한 용량 감소 또는 일시적 중단이 발생한 피험자	5(7.8)	30(10.0)	35(9.6)
베이스라인 연령(세): 만 18-<65
	이상사례 평가 가능 피험자	770	1577	2347
	이상사례의 수	1679	3408	5087
	이상사례가 발생한 피험자	543(70.5)	1121(71.1)	1664(70.9)
	중대한 이상사례가 발생한 피험자	36(4.7)	54(3.4)	90(3.8)
	중증 이상사례가 발생한 피험자	52(6.8)	76(4.8)	128(5.5)
	이상사례로 인해 시험을 중단한 피험자 [1]	62(8.1)	123(7.8)	185(7.9)
	AE로 인해 시험약을 중단했다가 시험을 이어나간 피험자 [2]	9(1.2)	9(0.6)	18(0.8)
	이상사례로 인한 용량 감소 또는 일시적 중단이 발생한 피험자	73(9.5)	162(10.3)	235(10.0)

- 청소년 성장에 미치는 영향

연령 및 성별에 따른 미국 모집단에 대해 표준화된 SDS는 신장 측정이 가능한 각 타임 포인트에서 계산되었습니다.  이러한 결과는 연령 및 성별에 따라 정규화됩니다.  6개월과 12개월 차 시점에서 SDS 변화는 -0.9~1.3 범위였으며 중앙값은 0이었습니다. 이는 피험자의 성장 곡선에 의미 있는 차이가 없음을 의미합니다.

표 51. 청소년 피험자를 대상으로 한 신장 측정의 표준편차점수(SDS) 및 시간 경과에 따른 베이스라인 대비 변화에 대한 아브로시티닙 임상 안전성(아토피 피부염) 요약 - 전체 노출 pool
		아브로시티닙 100mg QD (N=885)		아브로시티닙 200mg QD (N=1971)		전체 아브로시티닙 (=2856)
		결과	베이스라인 대비 변화	결과	베이스라인 대비 변화	결과	베이스라인 대비 변화
	통계 요약
베이스라인[1]	n	64		298		362
	평균(SD)	-0.2(1.0)		-0.2(1.1)		-0.2(1.0)
	중앙값(Q1, Q3)	0(-1, 0)		0(-1, 1)		0(-1, 1)
	범위(최소, 최대)	(-4.2, 2.0)		(-3.4, 3.7)		(-4.2, 3.7)
180일 차(+/-30일) [2]	n	50	50	98	98	148	148
	평균(SD)	-0.1(0.9)	-0.0(0.3)	-0.0(1.0)	-0.0(0.3)	-0.1(1.0)	-0.0(0.3)
	중앙값(Q1, Q3)	0(-1, 0)	0(0, 0)	0(-1, 1)	0(0, 0)	0(-1, 1)	0(0, 0)
	범위(최소, 최대)	(-2.1, 2.4)	(-0.7, 1.1)	(-3.2, 2.8)	(-0.9, 1.3)	(-3.2, 2.8)	(-0.9, 1.3)
360일 차(+/-30일) [2]	n	28	28	66	66	94	94
	평균(SD)	-0.1(0.9)	-0.0(0.4)	-0.1(1.0)	-0.0(0.3)	-0.1(1.0)	-0.0(0.3)
	중앙값(Q1, Q3)	0(-1, 0)	0(0, 0)	0(-1, 1)	0(0, 0)	0(-1, 1)	0(0, 0)
	범위(최소, 최대)	(-1.9, 1.5)	(-0.8, 1.2)	(-3.4, 1.7)	(-0.6, 1.1)	(-3.4, 1.7)	(-0.8, 1.2)
540일 차(+/-30일) [2]	n	6	6	9	9	15	15
	평균(SD)	0.4(1.1)	0.3(0.5)	-0.1(1.1)	-0.1(0.5)	0.1(1.1)	0.0(0.5)
	중앙값(Q1, Q3)	1(0, 1)	0(0, 0)	0(0, 1)	0(0, 0)	0(0, 1)	0(0, 0)
	범위(최소, 최대)	(-1.4, 1.5)	(-0.5, 1.2)	(-2.9, 1.0)	(-0.8, 0.7)	(-2.9, 1.5)	(-0.8, 1.2)
720일 차(+/-30일) [2]	n	1	1	2	2	3	3
	평균(SD)	-0.5(NA)	0.2(NA)	-1.0(0.2)	-0.5(0.2)	-0.8(0.3)	-0.2(0.4)
	중앙값(Q1, Q3)	0(0, 0)	0(0, 0)	-1(-1, -1)	0(-1, 0)	-1(-1, 0)	0(-1, 0)
	범위(최소, 최대)	(-0.5, -0.5)	(0.2, 0.2)	(-1.1, -0.8)	(-0.6, -0.3)	(-1.1, -0.5)	(-0.6, 0.2)
포함된 시험: B7451006, B7451012, B7451013, B7451014, B7451015, B7451029 SDS: 연령 및 성별에 따른 미국 모집단에 대해 표준화됨. [1] 최초 아브로시티닙 투여일 또는 그 이전 측정 [2] 최초 아브로시티닙 투여일 기준. PFIZER CONFIDENTIAL 소스 데이터: advs ADAM 데이터 세트 생성 날짜: 01JUN2020 출력 파일: ./ad_scs/AEP/advs_s101_sds 생성 날짜: 01JUN2020(04:13) 표 AEP.14.3.5.2는 Pfizer 내부 자료입니다.

6.5.7. 유효성 결과에 대한 요약 및 결론

• 유효성 결과 요약표(아래 페이지) 참조

6.5.8. 안전성 결과에 대한 요약 및 결론

표 12. 3상 개발 프로그램에서 아브로시티닙 200 및 100mg QD로 치료받은 피험자의 특정 안전성 사례의 누적 발생률(사례/100 피험자년)
안전성 사례	아브로시티닙 100mg QD N = 885			아브로시티닙 200mg QD N = 1971			모든 아브로시티닙 용량 N = 2856
	n	%	IR(95% CI)	n	%	IR(95% CI)	n	%	IR(95% CI)
중대한 감염	17	1.9	2.65(1.55, 4.25)	24	1.2	2.33(1.49, 3.47)	41	1.4	2.46(1.76, 3.33)
전체 대상포진a	13	1.5	2.04(1.09, 3.49)	44	2.2	4.34(3.15, 5.82)	57	2.0	3.45(2.61, 4.47)
포진상 습진	15	1.7	2.34(1.31, 3.86)	8	0.4	0.78(0.34, 1.53)	23	0.8	1.38(0.87, 2.06)
NMSC를 제외한 악성 종양	1	0.1	0.15(0.00, 0.869)	3	0.2	0.29(0.06, 0.85)	4	0.1	0.24(0.07, 0.61)
NMSC*	3	0.3	0.47(0.10, 1.36)	4	0.2	0.39(0.11, 0.99)	7	0.2	0.42(0.17, 0.86)
MACE*	1	0.1	0.15(0.00, 0.86)	2	0.1	0.19(0.02, 0.70)	3	0.1	0.18(0.04, 0.52)
PE*	0	0.0	0.00(0.00, 0.57)	3	0.2	0.29(0.06, 0.85)	3	0.1	0.18(0.04, 0.52)
DVT*	0	0.0	0.00(0.00, 0.57)	2	0.1	0.19(0.02, 0.70)	2	0.1	0.12(0.01, 0.43)
약어: DVT = 심부정맥 혈전증; N = 피험자 수; n = 사례가 발생한 피험자 수; IR = 발생률; CI = 신뢰 구간; excl = 제외; NMSC = 비흑색종 피부암; MACE = 주요 심혈관계 이상사례; PE = 폐 색전증. * 판정 사례. IR은 시험에 대하여 조정하지 않은 순수 추정이었습니다. a. 기회성 대상포진(다발성 피부절) 포함. 출처: 모듈 2.7.4 SCS 표 21, 26, 32, 45, 46, 47.

6.5.9. 유익성-위해성 평가(CTD 2.5.6)

• 유익성-위해성 균형에 대한 고찰

아브로시티닙 100mg QD 및 200mg QD는 모든 일차 및 주요 이차 평가변수에서 위약에 비해 중등도 - 중증 AD를 앓고 있는 성인과 청소년 모두에서 단독요법 및 배경 국소요법 병용투여 시 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 유익성을 나타냈습니다.  위약 또는 두필루맙에 비해 소양증의 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 조기 완화로써 증명되는 바와 같이 일차, 주요 이차 및 기타 평가변수에서 달성된 성공은 매우 빠른 작용 시작을 포함하여 AD의 징후 및 증상 완화를 위한 아브로시티닙의 임상적으로 의미 있는 유효성에 대한 증거를 제공합니다.

종합하면, 통합 안전성 분석은 아브로시티닙이 중등도 - 중증 AD를 앓고 있는 성인 및 청소년 환자의 단기간 및 장기간 치료 환경에서 내약성이 좋음을 입증했으며, SAE, 중증 AE 및 중단을 초래한 AE의 비율이 위약과 비슷했습니다.  의도한 치료 용량으로 아브로시티닙 투여 시 위험성은 관리 가능하며, 실용적인 위험성 완화 조치를 통해 완화할 수 있습니다.

따라서 두 용량의 아브로시티닙은 중등도 - 중증 AD에서 성인과 청소년의 현재 충족되지 않은 요구를 다음과 같은 방법으로 직접적으로 해결하는 유리한 유익성:위험성 평가를 보여주었습니다.

다음을 포함한 많은 환자에게 효과적입니다.

두필루맙을 비롯한 다른 전신 요법이 실패한 환자

성인과 청소년을 포함한 광범위한 인구 집단의 환자

중등도부터 중증까지의 AD 스펙트럼에 속하는 환자

이 질병의 가장 골치 아픈 증상 중 하나인 소양증의 완화를 포함해 작용 시작 속도가 빠름

경구 전달로 주사제 대비 환자가 선호하는 투여 요법을 제공하고, 항약물 항체 발생으로 이어질 가능성이 없음

6.6. 가교자료

6.6.1 가교시험

• 별도 가교시험 미실시, 제출한 3상시험에서 한국인 결과 발췌

6.6.2. ICH E5 부록 D에 따른 약물의 감수성 평가

요인	민족적 감수성		설명
	작은 편	큰 편
약동학	선형적	비선형적	아브로시티닙과 활성성분 노출은 100mg에서 200mg으로의 용량 증가에 비례하여 증가합니다. 아브로시티닙은 선형 약동학을 나타냅니다.
약력학:	완만	급격	서양인과 비교했을 때, 아시아인에서 아브로시티닙의 임상 유효성과 안전성의 명목 차이는 관찰되지 않았습니다.
치료 용량 범위	넓음	좁음	≥만 12세 중등도-중증 AD 환자의 치료를 위한 아브로시티닙의 제안된 권장 용량은 100 또는 200mg QD입니다. 외인성 및 내인성 요인 시험의 결과에 근거하여, 투여 권장량이 제안되었습니다.
대사	최소 또는 다양한 경로	광범위, 한 가지 경로 - 유전적 다형성	아브로시티닙은 주로 여러 CYP 효소, 즉 CYP2C19(fm = 0.53), CYP2C9(fm = 0.30), CYP3A4(fm = 0.11), CYP2B6(fm = 0.06)를 수반하는 대사에 의해 소실됩니다. CYP2C19 및 CYP2C9가 아브로시티닙 대사에 관여하는 주요 효소로 간주됨에도 불구하고, CYP2C19 및 CYP2C9 표현형별 아브로시티닙 또는 활성성분 노출 차이는 작았으나 임상적으로 의미있었습니다.
전구약물 투여	전구약물로 투여되지 않음	전구약물로 투여됨	아브로시티닙은 전구약물이 아닙니다. 활성 약제 성분이자 모약물인 아브로시티닙은 JAK-1 억제제로서 약리적으로 활성입니다.
생체이용률	고	저	아브로시티닙은 잘 흡수되며, 용량의 흡수분율이 >85%입니다. 절대 경구 생체이용률은 60%로 추정됩니다.
단백결합	저	고	아브로시티닙, M1, M2, M4의 fu 값은 각각 0.36, 0.63, 0.71, 0.83이었습니다. 아브로시티닙과 그 대사체는 단백결합력이 높지 않습니다. 따라서 단백결합력이 높은 약물과의 상호작용이 예상되지 않습니다.
약물 간 상호작용	저	고	강력한 CYP2C19 억제제인 약물을 투여 중인 환자에서 용량 조절이 권장됩니다. 아브로시티닙 또는 그 대사체는 CYP 효소의 억제제 또는 유도제가 아닙니다. 아브로시티닙과 그 대사체에 따른 운반체 상호작용의 전반적 위험이 낮습니다.
오용 가능성	저	고	아브로시티닙이 부적절한 사용 대상임을 시사하는 증거는 존재하지 않습니다.
전신 작용기전	저	고	활성을 나타내려면 아브로시티닙 활성성분의 노출이 표적 수용체에 도달하는 데 필수이기에, 아브로시티닙은 전신 작용 기전을 나타냅니다.
참고: 위 표의 굵게 표시된 텍스트는 아브로시티닙에 해당하는 매개 변수를 나타냅니다.

6.6.3. 가교자료평가

① 분석에 사용된 임상시험 개요

- B7451013(단독요법 임상시험)

표 1. PF-04965842 임상시험계획서 B7451013 참여상태 요약 - 한국인, 아시아인, 전체 환자
	위약 (N=8)	한국인 아브로시티닙 100mg QD (N=13)	아브로시티닙 200mg QD (N=14)	위약 (N=29)	아시아인 아브로시티닙 100mg QD (N=46)	아브로시티닙 200mg QD (N=54)	위약 (N=78)	전체 아브로시티닙 100mg QD (N=158)	아브로시티닙 200mg QD (N=155)
피험자 수(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)
중단	4(50.0)	2(15.4)	1(7.1)	11(37.9)	5(10.9)	4(7.4)	26(33.3)	21(13.3)	14(9.0)
이상사례	0	0	1(7.1)	1(3.4)	1(2.2)	2(3.7)	8(10.3)	5(3.2)	5(3.2)
사망	0	0	0	0	0	0	0	1(0.6)	0
유효성 부족	3(37.5)	1(7.7)	0	7(24.1)	3(6.5)	2(3.7)	7(9.0)	5(3.2)	4(2.6)
추적관찰실패	0	0	0	0	0	0	1(1.3)	1(0.6)	1(0.6)
임상시험계획서 위반	0	0	0	0	0	0	1(1.3)	1(0.6)	1(0.6)
피험자의 참여 중단	1(12.5)	1(7.7)	0	3(10.3)	1(2.2)	0	9(11.5)	6(3.8)	1(0.6)
기타	0	0	0	0	0	0	0	2(1.3)	2(1.3)
완료	4 (50.0)	11 (84.6)	13 (92.9)	18 (62.1)	41 (89.1)	50 (92.6)	52 (66.7)	137 (86.7)	141 (91.0)
완료는 12주 투여를 완료했음을 의미합니다. PFIZER CONFIDENTIAL SDTM 생성: 2019년 10월 18일(00:13) 출처 데이터: adds 출력 파일: ./nda1_cdisc/B7451013_Korea/adds_s001 생성 날짜: 2020년 7월 29일(21:01) 표 14.1.1.2.k는 Pfizer 내부용입니다.

- B7451029(병용요법 임상시험)

표21. PF-04965842 임상시험계획서 B7451029 피험자 평가군 - 한국인, 아시아인, 전체 환자
	한국			아시아			전체
	위약 (N=5)	아브로시티닙 100mg QD (N=9)	아브로시티닙 200mg QD (N=11)	위약 (N=31)	아브로시티닙 100mg QD (N=48)	아브로시티닙 200mg QD (N=53)	위약 (N=131)	아브로시티닙 100mg QD (N=238)	아브로시티닙 200mg QD (N=226)
	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)
무작위 배정	5(100.0)	9(100.0)	11(100.0)	31(100.0)	48(100.0)	53(100.0)	131(100.0)	238(100.0)	226(100.0)
투여받음	5(100.0)	9(100.0)	11(100.0)	31(100.0)	48(100.0)	53(100.0)	131(100.0)	238(100.0)	226(100.0)
투여받지 않음	0	0	0	0	0	0	0	0	0
안전성 분석
안전성 분석군	5(100.0)	9(100.0)	11(100.0)	31(100.0)	48(100.0)	53(100.0)	131(100.0)	238(100.0)	226(100.0)
유효성 분석
전체 분석군(FAS)	5(100.0)	9(100.0)	11(100.0)	31(100.0)	48(100.0)	53(100.0)	131(100.0)	238(100.0)	226(100.0)
임상시험계획서 순응 분석군(PV)	5(100.0)	8(88.9)	8(72.7)	24(77.4)	40(83.3)	41(77.4)	93(71.0)	174(73.1)	161(71.2)
안전성 분석군은 시험약을 최소 1회 투여받은 피험자로 정의되었습니다. 전체 분석군(FAS)은 시험약을 최소 1회 투여받은 모든 무작위 배정된 피험자로 정의되었습니다. 임상시험계획서 순응 분석군(PPAS)은 주요 임상시험계획서 위반이 없는 FAS 하위집단으로 정의되었습니다. PFIZER CONFIDENTIAL SDTM 생성: 2020년 2월 1일(오후 10:17) 출처 데이터: adsl 출력 파일: ./nda1_cdisc/B7451029_Korea/adsl_s002 생성 날짜: 2020년 7월 9일(오전 11:45) 표 14.1.1.1.k는 Pfizer 내부용입니다.

② 유효성

- B7451013(단독요법 임상시험)

	한국인			아시아인			전체
군	위약	100mg	200mg	위약	100mg	200mg	위약	100mg	200mg
n	8	13	14	29	45	54	77	155	155
IGA-AD	0	23.1	21.4	10.3	24.4	35.2	9.1	28.4	38.1
EASI 75	0	38.5	50.0	13.8	42.2	61.1	10.4	44.5	61.0

- B7451029(병용요법 임상시험)

	한국인			아시아인			전체
군	위약	100mg	200mg	위약	100mg	200mg	위약	100mg	200mg
n	5	9	11	31	48	52	129	235	219
IGA-AD	0	33.3	45.5	6.5	31.3	50.0	14.0	36.6	48.4
EASI 75	0	77.8	81.8	9.7	51.5	75.0	27.1	58.7	70.3

③ 안전성

- 투여용량강도

표11. PF-04965842 임상시험계획서 B7451013 투여 기간(실제 투여일) - 한국인, 아시아인, 전체 환자
	위약 (N=8)	한국인 아브로시티닙 100mg QD (N=13)	아브로시티닙 200mg QD (N=14)	위약 (N=29)	아시아인 아브로시티닙 100mg QD (N=46)	아브로시티닙 200mg QD (N=54)	위약 (N=78)	전체 아브로시티닙 100mg QD (N=158)	아브로시티닙 200mg QD (N=155)
투여 기간(일)[1]
n	8	13	14	29	46	54	78	158	155
중앙값(최소, 최대)	56(6, 84)	83(7, 87)	84(17, 92)	82(6, 89)	84(7, 87)	84(2, 92)	82(5, 92)	84(7, 93)	84(2, 93)
평균(Std. Dev.)	51.3(34.3)	74.2(23.3)	77.8(19.0)	61.2(30.6)	78.5(17.7)	79.5(17.3)	66.3(27.8)	77.3(18.8)	80.1(15.2)

- 전체 이상반응 개요

어느 투여군이든 한국인 참여자의 ≥10%에서 발생한 가장 빈번한 모든 인과관계의 TEAE는 두근거림, 상기도 감염, 혈중 크레아틴 포스포키나제 증가, 두통이었습니다.

위약군보다 아브로시티닙 투여군에서 ≥5% 더 높은 발생률을 보인 모든 인과관계의 TEAE는 위부불쾌감, 복통, 설사, 위염, 구토, 구역, 비인두염, 두통, 여드름이었습니다.

두근거림 및 혈중 크레아틴 포스포키나제 증가는 아브로시티닙 투여군보다 위약군에서 더 높은 발생률을 보였습니다.

아토피 피부염 TEAE를 나타낸 한국인 참여자는 없었습니다.

시험자가 보고한 치료와 관련된 TEAE의 발생률은 아브로시티닙 200mg QD군에서 28.6%였습니다.  위약군과 아브로시티닙 100mg군에서는 치료와 관련된 AE가 보고되지 않았습니다.  아브로시티닙 200mg군에서 모든 인과관계의 TEAE 중 약 71%가 시험자 소견상 투여와 관련 있는 것으로 간주되었습니다.

치료와 관련된 TEAE가 소견된 한국인 참여자의 SOC는 위장관 질환과 신경계 질환이었습니다.

위부불쾌감, 위염, 구역, 구토, 두통이 아브로시티닙 200mg 투여군에서 보고된 치료와 관련된 TEAE였습니다.

치료와 관련된 모든 TEAE가 경증이었습니다.  치료와 관련된 중증 TEAE를 경험한 한국인 참여자는 없었습니다.

표12. PF-04965842 임상시험계획서 B7451013 투여 후 발생한 이상사례(모든 인과관계) - 안전성 분석군 - 한국인, 아시아인, 전체 환자
	한국			아시아			전체
	위약	아브로시티닙 100mg QD	아브로시티닙 200mg QD	위약	아브로시티닙 100mg QD	아브로시티닙 200mg QD	위약	아브로시티닙 100mg QD	아브로시티닙 200mg QD
피험자 수(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)
이상사례 평가가능 피험자	8	13	14	29	46	54	78	158	155
이상사례 수	3	6	7	11	58	73	70	204	245
이상사례	3(37.5)	4(30.8)	6(42.9)	9(31.0)	25(54.3)	32(59.3)	42(53.8)	99(62.7)	102(65.8)
중대한 이상사례 소견 피험자	0	0	0	0	1(2.2)	0	1(1.3)	5(3.2)	2(1.3)
중대한 이상사례 소견 피험자	0	0	0	0	1(2.2)	0	5(6.4)	7(4.4)	6(3.9)
이상사례로 인해 시험을 중단한 피험자[1]	0	0	1(7.1)	1(3.4)	1(2.2)	2(3.7)	10(12.8)	6(3.8)	5(3.2)
AE로 인해 시험약을 중단하고 시험 참여를 지속한 피험자[2]	0	0	0	0	0	0	0	2(1.3)	0
이상사례로 인해 일시 중단한 피험자	0	2(15.4)	1(7.1)	0	3(6.5)	1(1.9)	2(2.6)	8(5.1)	5(3.2)

전체 모집단과 일관되게, 아브로시티닙은 아시아인 및 한국인 참여자에서 내약성이 우수했습니다.  관찰된 안전성 사례는 관리 가능한 수준이었고 다른 아브로시티닙 시험에서 관찰된 것과 일치했습니다.  아시아인 및 한국인 참여자의 안전성 프로파일은 두 아브로시티닙 투여군의 전체 참여자와 유사했습니다.

모든 인과관계의 TEAE가 소견된 아시아인 및 한국인 참여자 비율은 위약군보다 두 아브로시티닙 투여군에서 더 높았습니다.

감염 SOC는 아브로시티닙군과 위약군에서 최고 비율의 아시아인 및 한국인 참여자가 보고한 사례였습니다.

아시아인 참여자의 경우, 구역과 비인두염은 아브로시티닙군에서 가장 빈번했습니다.  한국인 참여자의 경우, 단순포진은 아브로시티닙 100mg군에서 가장 빈번했습니다.  결막염, 연골막염, 여드름은 아브로시티닙 200mg군에서 각각 1명의 한국인 참여자가 보고했습니다.

위약군에서 단 1명의 아시아인 참여자가 중증 피부염 AE를 보고했습니다.  한국인 참여자가 보고한 중증 TEAE는 없었습니다.

시험 기간 중 사망 사례는 보고되지 않았습니다.

중대한 TEAE는 아브로시티닙 100mg군 아시아인 참여자 2명(4.2%)과 위약군 아시아인 참여자 1명(3.2%)이 보고했습니다.  아브로시티닙 100mg군에서 단 1명의 한국인 참여자가 중대한 TEAE를 보고했습니다.

아브로시티닙 200mg군 아시아인 참여자 3명이 TEAE로 인해 시험을 중단했습니다.  TEAE로 인해 시험을 중단한 한국인 참여자는 없었습니다.

아브로시티닙 100mg군에서 단 1명의 한국인 참여자가 SAE를 보고했습니다(표29 및 표34).  한국인 참여자가 보고한 2건의 SAE는 근 손상과 건 손상이었습니다.

④ 집단약동학

최종 모델에 근거한 인종(일본인, 비일본 아시아인, 기타, 서양인)으로 인한 노출 차이의 정량적 기술을 평가했습니다.  최종 모델에 근거한 분석 모집단에서 각 개인에 대한 PK 매개변수의 경험적 베이즈(Bayes) 추정치를 사용하여 항정상태까지 200mg QD를 투여받은 동일한 개인에서의 노출을 예측했습니다.  예측된 노출을 인종별로 요약했습니다.

그림 4는 CL 및 Vc(빨간색 원)에 대한 무작위 효과 매개변수의 경험적 베이즈 추정치에 근거하여 분석 모집단의 개인에 대해 시뮬레이션된 노출을 묘사합니다. Cmax(그림 4 a)와 AUC(그림 4 b) 모두의 중심 경향은 아시아인 모집단이 서양인 개인보다 더 높은 노출을 나타냄을 보여주는 반면, 아시아인 피험자의 대부분이 상응 서양인의 전체 분포 이내에 있습니다.

표40은 체중 차이를 감안한 후 서양인 개인 대비 각기 다른 인종 모집단에 대해 예측된 항정상태 Cmax와 24시간 AUC 비율의 요약을 제공합니다.

표40은 체중 차이를 감안한 후 서양인 개인 대비 각기 다른 인종 모집단에 대해 예측된 항정상태 Cmax와 24시간 AUC 비율의 요약을 제공합니다.

표40. 인종 범주별 200mg QD 항정상태 노출 시뮬레이션
인종 집단	체중(kg)	Cmax(ng/mL)	Cmax 비율	AUC(ng•hr/mL)	AUC 비율
일본인	67.8	1581	1.37	8275	1.43
비일본 아시아인	66	1602	1.39	8371	1.44
기타	71.6	1538	1.33	8071	1.39
서양인(백인, 흑인, 알려지지 않음)	76	1153	1	5795	1
저장 인공물 ID FI-2140528. 1열 대체. 모든 시나리오가 3상 100mg 정제 제형을 투여받았고, DDI 효과가 없었고 모두 남성인 모집단 전형 개인에 근거하며, 체중은 분석 모집단 내 각 인종 범주의 중앙값을 기준으로 합니다. 비율은 서양인 성인에 대해 예측된 노출을 참조한 것입니다.

다회 용량 투여 후 기하평균 Cmax 및 AUCtau는 일본인 코호트보다 서양인 코호트에서 각각 17% 및 56% 더 높았으며, t½은 일본인 코호트(3.6시간)보다 서양인 코호트(5.2시간)에서 더 길었습니다(표38).  그러나, 코호트 9(동일한 총 일일 용량, 400mg QD를 투여받은 서양인 참여자)의 용량 표준화 AUCtau는 코호트 8의 일본인 참여자에서 관찰된 것과 유사했으며, 기하평균 값은 각각 45.51ng•hr/mL/mg 및 43.74ng•hr/mL/mg이었습니다. 다회 용량 투여 후 PF-04965842 노출의 총 변동성(기하 %CV)은 Cmax의 경우 17%~50%였고 AUCtau의 경우 24%~47%였습니다.

표38. PF-04965842 임상시험계획서 B7451001 다회 투여(200mg BID) 후 서양인 및 일본인 참여자에서 PF-04965842 약동학 매개변수 요약
매개변수, 단위	코호트별 매개변수 요약 통계a
	서양인 참여자 코호트 7 N=5	일본인 참여자 코호트 8 N=9
n1, n2	5, 5	6, 6
AUCtau, ng.hr/mL	13680(27)	8754(30)
Cmax, ng/mL	2691(8)	2294(27)
Tmax, hr	1.02(0.500~1.07)	0.500(0.500~1.00)
Cav, ng/mL	1139(27)	729.1(29)
Cmin, ng/mL	295.0(69)	114.0(67)
PTF	2.047(37)	2.978(19)
t½, hr	5.174 ±1.600	3.638 ±0.829
CL/F, L/hr	14.61(27)	22.86(29)
Vz/F, L	104.7(42)	117.8(31)
Aetau, mg	8.757(51)	5.213(25)
Aetau%	4.378(51)	2.604(25)
CLr, L/hr	0.6394(40)	0.5959(13)
출처: 시험 1001 CSR 표 14.4.3.1.2.2 및 표 14.4.3.1.3.2 N은 투여군 내 피험자 수(제1일에 다회 투여 시작), n1은 평균치에 기여한 참여자 수(제10일까지 다회 투여 완료), n2는 t½, AUCinf 및 Vz/F가 측정된 참여자 수였습니다. a. 다음을 제외한 모두에 대한 기하평균(기하 %CV): Tmax 중앙값(범위); t½의 산술평균 ±SD.

6.6.4. 가교평가에 대한 심사자의견

•  단독요법 임상에 한국인 35명, 병용요법 임상에 한국인 25명이 참여하여 각각 약 10%, 5%의 비율을 보임

- 통상적으로 가교자료에 활용하는 참여비율(10%)보다 낮지만 안전성, 유효성 측면에서 전체군과 차이를 보이지 않으며 복용순응도가 높고 약동학적 측면에서 인종차를 나타내지 않는 것으로 판단됨

•  유효성 측면에서 한국인과 전체 환자군은 100, 200 mg 모두 큰 유효성 차이를 나타내지 않았고 위약대비 유효하였음

•  안전성 측면에서 한국인은 모집단 수가 적어 %로 비교하기는 어려우나 중증 이상반응이 없었고 전체 집단과 이상반응 발생빈도 및 종류에서 유사한 양상을 보였으며 제안된 용법용량에 대한 순응도가 높은 것으로 나타남

7. 외국의 사용현황에 관한 자료

• 영국

8. 국내유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

• 기허가품목(유사품목)과의 허가사항 비교

제품명	듀피젠트프리필드주	엘리델크림	프로토픽연고
회사명	㈜사노피-아벤티스코리아	한국메나리니(주)	레오파마(유)
허가일자	2018.03.30	2002.11.29	2005.05.31
성분명	두필루맙	피메크로리무스	타크로리무스
효능효과	성인 및 청소년(만 12세 이상) - 아토피 피부염 국소치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 중등도에서 중증 아토피 피부염의 치료 - 천식 기존 치료에 적절하게 조절되지 않는 중증 천식으로 다음 중 하나에 해당하는 제2형 염증성 천식의 추가 유지 치료 1) 중증 호산구성 천식(혈중 호산구 ≥150/㎕ 또는 호기산화질소(FeNO) ≥25 ppb) 2) 경구 코르티코스테로이드 의존성의 중증 천식	다음 환자의 경증 ∼ 중등도 아토피 피부염의 2차치료제로서 단기 치료 또는 간헐적 장기치료 - 면역기능이 정상인 2세 이상의 소아 및 성인 환자 - 대체요법이나 기존치료법에 효과가 없거나 내약성이 있는 환자	1) 발적 치료 다음 환자의 중등증~중증의 아토피성 피부염의 2차치료제: - 면역기능이 정상인 성인 및 만2세 이상의 소아 환자로서, - 외용 코르티코스테로이드와 같은 대체요법이나 기존치료법에 효과가 없거나 내약성이 있는 환자 2) 유지요법 본 제제에 치료 효과를 보이는 만 2세 이상 만 15세 이하의 소아 환자에서 발적 예방 및 발적이 없는 기간의 연장을 위한 중등증~중증의 아토피성 피부염 치료

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

□ 품목 개요

회사명	한국화이자제약(주)	허가일	2021.11.
제품명	시빈코정50밀리그램(아브로시티닙) 시빈코정100밀리그램(아브로시티닙) 시빈코정200밀리그램(아브로시티닙)	위해성관리계획 번호 (버전, 날짜)	v.0.2
주성분 및 함량	아브로시티닙 50mg, 100mg, 200mg
효능·효과	전신요법 대상 성인 및 만 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피피부염의 치료

□ 안전성 검토항목 및 조치계획

안전성 검토항목	의약품 감시계획	위해성 완화 조치방법*
1. 중요한 규명된 위해성
- 정맥혈전색전증 대상포진	- 일반적인 의약품 감시활동 - 시판 후 조사	- 첨부문서 - 전문가용 사용설명서 - 환자용 사용설명서 - 환자카드
2. 중요한 잠재적 위해성
- 중대한 감염 및 기회 감염	- 일반적인 의약품 감시활동 - 시판 후 조사	- 첨부문서 - 전문가용 사용설명서 - 환자용 사용설명서 - 환자카드
- 악성 종양	- 일반적인 의약품 감시활동 - 시판 후 조사	- 첨부문서 - 전문가용 사용설명서 - 환자용 사용설명서
3. 중요한 부족정보
- 여성의 수태능, 임신 및 태아에 미치는 영향 - 수유 중 사용	- 일반적인 의약품 감시활동 - 시판 후 조사	- 첨부문서 - 전문가용 사용설명서 - 환자용 사용설명서 - 환자카드

* 첨부문서, 환자용 사용설명서, 의·약사 등 전문가용 설명자료, 안전사용보장조치 (해당 의약품을 사용하는 환자에 대한 교육자료, 해당의약품을 진단·처방하는 의사 및 조제·복약지도 하는 약사에 대한 교육자료 등)