안 전 성 유 효 성 검 토 서

(■최초, □변경)

2008년 7월 16일

종류: 안전성유효성(허가신청)

담당자	연구관	과 장
승호선	박창원	최보경

신청서류를 구분하여 작성한다. ① “안전성유효성(허가신청)” 허가신청서중 안유심사시, ② “안전성유효성심사제외(허가신청)” 허가신청서중 안전성유효성제외여부 심사시, ③ “안전성유효성(단독심사)” 안전성유효성심사의뢰서만 접수시

① 회 사 명	한국와이어스(주)	② 문서번호	20080047380 (08.04.17.)
③ 제 품 명	토리셀주(템시롤리무스)	④ 분류번호	수입, 전문(421), 희귀
⑤ 원료약품분량 (주성분)	이 약 1mL 중 템시롤리무스(별규) 25.00mg
⑥ 성 상	무색 투명~옅은 황색 용액이 담긴 바이알(본액)과 투명/약한 탁한~ 밝은 황색/황색 용액이 든 바이알(첨부용제)로 되어있는 주사제
⑦ 신청효능․효과	진행성 신세포암
⑧ 신청용법․용량	진행성 신세포암에 대한 이 약의 권장용량은 주 1회 25mg을 30~60분에 걸쳐 점적 정맥 주사한다 (희석, 투여 및 폐기 절차에 대해서는 11. 적용상의 주의 참조). 매번 이 약을 투여하기 약 30 분전에 디펜히드라민 25 ~ 50mg (또는 이와 유사한 항히스타민제)를 정맥투여한다. 이 약의 투여는 환자에게 이 약 치료를 통한 임상적 효과가 더 이상 없거나, 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지는 계속 지속되어야 한다. 성별 또는 고령에 따른 용량 조절은 필요하지 않다. 이상반응이 의심되는 경우, 이 약 투여의 일시적으로 중단 그리고/또는 용량 감소가 요구될 수 있다. 만약 의심되는 이상반응이 투여 지연으로 해소되지 않으면 용량을 주당 5 mg씩 감소할 수 있다.
⑨ 신청저장방법 및 사용기간	밀봉용기, 냉장보관(2~8℃), 차광보관, 제조일로부터 24개월
⑩ 기원 및 개발경위	Temsirolimus는 신이식을 받은 환자에서 장기 거부 반응 예방에 승인을 받은 sirolimus(Rapammune)의 에스테르형
⑪ 약리작용기전	serine/threonine kinase인 mTOR (mammalian target of Rapamycin)의 활성을 차단 → 이어서 p70S6 kinase와 4EBPI에 의해서 일부 조절되는 경로를 포함한 핵심 신호 전달 경로를 차단
⑫ 국내외 사용현황	미국 : 2007.5.30. 허가 EMEA : 2007.11.19. 허가
⑬ 관련조항	제2조제1항제1호 신약 제7조제1항 희귀의약품 제6조제1항제6호[별표6] I. 2호. 가목. 희귀의약품 가교자료 면제 희귀의약품지정에관한규정 (식약청고시 제2008-1호, 2008.1.7)
⑭ 검토결과	시정적합 [붙임] 시정사항
품목허가 : 2008.10.24

[붙임] 시정사항

용법·용량, 사용상의 주의사항을 다음과 같이 시정할 것.

□ 용법·용량

이 약은 항암 화학 요법 경험이 많은 의사의 감독 하에 투여되어야 한다.

진행성 신세포암에 대한 이 약의 권장용량은 주 1회 25mg을 30~60분에 걸쳐 점적 정맥 주사한다. (희석, 투여 및 폐기 절차에 대해서는 사용상의 주의사항 12. 적용상의 주의 참조)

매번 이 약을 투여하기 약 30 분전에 디펜히드라민 25 ~ 50mg (또는 이와 유사한 항히스타민제)를 정맥투여한다.(사용상의 주의사항 1. 경고 참조)

이 약의 투여는 환자에게 이 약 치료를 통한 임상적 효과가 더 이상 없거나, 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지는 계속 지속되어야 한다. 성별 또는 고령에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

절대호중구수 <1,000/㎣, 혈소판수  <75,000/㎣ 또는 NCI CTCAE grade 3 등급 이상의 이상반응 발현 시 이 약 투여를 일시적으로 중단하여야 한다. 독성이 2등급 이하로 회복되면 주당 15mg 용량까지 주당 5mg씩 감량하여 투여를 재개할 수 있다.

□ 사용상의 주의사항

1. 경고

과민반응

홍조, 흉통, 호흡곤란, 저혈압, 무호흡, 의식소실, 과민반응 및 아나필락시스 등을 포함하여 이에 국한되지 않는 과민반응/주입 반응(일부 생명을 위협하고 드물게 치명적인 증상을 포함)이 이 약의 투여와 관련이 있었다. 이러한 반응들은 첫 투여 시 매우 초기에 나타날 수 있으며, 차후의 주입 시에도 나타날 수 있다. 그러므로 주입 초기에 환자를 주의 깊게 모니터링 하여야 하며 적절한 보조적 치료가 가능하여야 한다. 중증의 주입 반응을 나타낸 환자는 모두 이 약의 주입을 중단하고 적절한 의학적 치료를 받아야 한다. 중증 또는 생명을 위협하는 반응이 나타난 환자에게 이 약의 치료를 지속하기 위해서는 그 전에 유익성-위해성 평가가 이루어져야 한다.

전처치에도 불구하고 이 약을 점적 정맥 투여 하는 동안 환자에게서 과민반응이 발생할 경우, 투여를 중단하고 환자를 적어도 30~60분 (반응의 중등도에 따름) 동안 관찰하여야 한다. 담당의사의 판단에 따라, 디펜히드라민 등과 같은 H1-수용체 길항제 (이전에 투여하지 않은 경우 포함) 그리고/또는 파모티딘정주 20mg, 라니티딘정주 50mg 등과 같은 H2-수용체 길항제를 이 약의 점적정맥투여를 재개하기 약 30분전에 투여 후 이 약 투여가 재개될 수 있다. 이후 이 약의 점적 정맥 투여는 더 느린 속도로 재개될 수 있다.(최대 60분).

이 약의 점적 정맥 투여 시작 전에 환자에게 H1 항히스타민제를 투여하는 것이 권장되므로 항히스타민제에 과민성이 있다고 알려진 환자나 다른 의학적 이유로 항히스타민제를 투여할 수 없는 환자에게 이 약을 투여할 때는 주의하여야 한다.

아나필락시스/아나필락시양 반응, 혈관부종, 탈락피부염 및 과민혈관염을 포함한 과민 반응은 시롤리무스의 경구 투여와 관련이 있었다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 및 이 약의 대사체 (시롤리무스 포함), 폴리솔베이트 80 또는 이 약의 다른 성분에 과민증 환자.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신 장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신 장애 환자에게 이 약을 사용할 때에는 주의하여야 한다.

2) 간 장애 환자에게 이 약을 사용할 때에는 주의하여야 한다. 중증 간 장애 환자에 대한 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

4. 이상반응

인터페론-알파 단독 투여, 이 약 단독 투여, 이 약과 인터페론-알파의 병용투여에 대한 3상, 3개군, 무작위 배정, 공개 시험에서 616명이 환자가 이 약을 투여 받았다. 200명의 환자가 인터페론-알파를 매주 투여 받았고, 이 208명의 환자가 이 약 25mg을 매주 투여 받았으며, 208명의 환자가 이 약과 인터페론-알파를 병용투여 받았다. 이 3상 임상시험 결과 고령의 환자는 얼굴 부종 및 폐렴을 포함하는 이상반응을 경험할 가능성이 더 높을 수 있다.

이 약에서 관찰된 가장 중대한 이상반응은 과민반응, 고혈당증/당 불내성, 감염, 간질성 폐 질환, 고지질혈증, 뇌내 출혈, 신부전, 장천공 및 상처 치유 합병증이다.

이 약에서 관찰된 가장 흔한 (>30%) 이상반응 (모든 등급)은 빈혈, 오심, 발진 (발진, 소양성 발진, 반구진 발진 및 고름물집 발진 포함), 식욕부진, 부종 (부종, 얼굴 부종, 말초 부종 포함) 및 무력증이었다.

이 약과 인터페론-알파를 병용한 환자의 일부에서 백내장이 보고되었다.

다음은 임상시험에서 나타난 이상반응을 나열하였다. 이 약의 정맥 투여와 인과관계가 적어도 의심되는 이상반응들만 나타내었다.

이상반응들은 아래의 범주에 따라 구분하였다:

매우 흔하게: 10% 이상

흔하게: 1% 이상 10% 미만

때때로: 0.1% 이상 1% 미만

임상시험에서 발생한 이상반응
기관계별	빈도	이상반응	모든 등급	3, 4 등급
임상검사치	매우 흔하게	혈중 크레아티닌 증가	30(14)	6(3)
	흔하게	AST 증가	17(8)	3(1)
	흔하게	ALT 증가	12(6)	1(1)
혈액 및 림프계	매우 흔하게	혈소판감소증	28(14)	3(1)
	매우 흔하게	빈혈	94(45)	41(20)
	흔하게	호중구감소증	15(7)	6(3)
	흔하게	백혈구감소증	13(6)	1(1)
	흔하게	림프구감소증	11(5)	9(4)
신경계	매우 흔하게	미각이상	31(15)	0(0)
	흔하게	무미각증	11(5)	0(0)
	때때로	뇌내 출혈	1(0.5)	1(0.5)
눈	흔하게	결막염 (누루 이상 포함)	15(7)	1(1)
호흡기, 흉부 및 종격	매우 흔하게	호흡곤란	58(28)	18(9)
	매우 흔하게	코피	25(12)	0(0)
	매우 흔하게	기침	54(26)	2(1)
	흔하게	폐렴 (치명적 폐렴 포함)	4(2)	1(1)
소화기계	매우 흔하게	복통	44(21)	9(4)
	매우 흔하게	구토	40(19)	4(2)
	매우 흔하게	구내염	42(20)	3(1)
	매우 흔하게	설사	57(27)	3(1)
	매우 흔하게	오심	77(37)	5(2)
	흔하게	복부 팽창	9(4)	1(1)
	흔하게	구강 통증	5(2)	0(0)
	흔하게	치은염	5(2)	0(0)
	흔하게	아프타성 구내염	8(4)	1(0)
	때때로	장 천공	1(0.5)	1(0.5)
신장 및 비뇨기계	흔하게	신부전 (치명적 결과 포함)	4(2)	2(1)
피부 및 피하조직	매우 흔하게	발진 (발진, 소양성 발진, 반구진 발진 및 고름물집 발진 포함)	88(42)	10(5)
	매우 흔하게	소양증	40(19)	1(1)
	매우 흔하게	여드름	21(10)	0(0)
	매우 흔하게	손톱 이상	28(14)	0(0)
	매우 흔하게	피부 건조	22(11)	1(1)
	흔하게	탈락피부염	16(8)	0(0)
근골격계 및 결합조직	매우 흔하게	요통	41(20)	6(3)
	매우 흔하게	관절염	37(18)	2(1)
대사 및 영양계	매우 흔하게	저칼륨혈증	20(10)	7(3)
	매우 흔하게	고혈당증/당뇨*	53(26)	22(11)
	매우 흔하게	고콜레스테롤혈증	51(24)	1(1)
	매우 흔하게	고지혈증	57(27)	8(4)
	매우 흔하게	식욕부진	66(32)	6(3)
	흔하게	저인산혈증	17(8)	11(5)
감염	매우 흔하게	세균 및 바이러스 감염 (감염, 연조직염, 대상포진, 단순포진, 기관지염 및 농양 포함)	42(20)	6(3)
	매우 흔하게	요로감염 (배뇨통, 혈뇨, 방광염, 빈뇨 및 요로감염 포함)	31(15)	4(2)
	매우 흔하게	인두염	25(12)	0(0)
	매우 흔하게	비염	20(10)	0(0)
	흔하게	폐렴	17(8)	5(2)
	흔하게	상기도감염	14(7)	0(0)
	흔하게	모낭염	4(2)	0(0)
혈관계 이상	흔하게	정맥 혈전색전증 (심부정맥혈전증, 폐색전 포함)	5(2)	3(1)
	흔하게	고혈압	14(7)	0(0)
	흔하게	혈전정맥염	2(1)	0(0)
전신 및 투여 부위	매우 흔하게	점막염	39(19)	2(1)
	매우 흔하게	통증	59(28)	11(5)
	매우 흔하게	흉통	34(16)	2(1)
	매우 흔하게	부종 (부종, 얼굴부종, 말초 부종 포함)	72(35)	7(3)
	매우 흔하게	발열	51(24)	1(1)
	매우 흔하게	무력증	106(51)	23(11)
	흔하게	상처 치유 부전	3(1)	0(0)
면역계 이상	흔하게	알러지/과민 반응	18(9)	0(0)
* 이 약 치료가 당뇨환자와 비당뇨환자에서 혈당수치의 상승과 관련이 있을 수 있다는 것을 환자에게 알려야 한다.

5. 일반적 주의

1) 신 장애

이 약은 신장을 통하여 배설되지 않으므로 다양한 신 장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 수행되지 않았다. 이 약은 혈액투석환자를 대상으로 연구되지 않았다.

2) 간 장애

이 약은 주로 간을 통해 소실된다. 현재 간 기능부전 그리고/또는 간 전이가 이 약의 분포에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.

3) 뇌내 출혈

중추신경계 종양 환자(원발성 중주신경계 종양 또는 전이) 및/또는 항응고 치료를 받는 환자는 이 약을 투여 받는 동안 뇌내 출혈(치명적 결과 포함)의 위험이 증가될 수 있다.

4) 신부전

진행된 신세포암 그리고/또는 기존에 신기능 저하가 있는 환자에게 이 약을 투여하였을 때 신부전(치명적 결과 포함)이 관찰된 바 있다.

5) 백내장

이 약과 인터페론-알파를 병용한 환자의 일부에서 백내장이 관찰되었다.

6) 고혈당증/당 불내성/당뇨

이 약 치료는 당뇨환자나 비당뇨환자에서 혈당 수치의 상승과 관련이 있을 수 있다는 것을 환자에게 알려야 한다. 임상시험에서 환자의 26%에서 고혈당증이 이상반응으로 보고되었다. 이로 인해 인슐린 그리고/또는 혈당강하제의 용량을 늘리거나 투여를 시작해야 할 수 있다. 과도한 갈증이나 소변의 용량 또는 빈도가 증가되는 경우 이를 알리도록 환자에게 알려야 한다.

7) 감염

환자는 면역이 억제될 수 있으므로 기회 감염을 포함한 감염의 발생을 주의 깊게 관찰하여야 한다.

8) 간질성 폐질환

이 약을 매주 투여받은 환자에서 드물게 치명적 보고를 포함한 비특이적 간질성 폐렴이 보고되었다. 몇몇 환자들은 무증상이었으며 폐렴은 전산화단층촬영법 또는 단순 흉부 촬영상으로 검출되었다. 다른 환자들은 호흡곤란, 기침 및 발열 증상이 나타났다. 몇몇 환자는 이 약의 중단 또는 코르티코스테로이드 및/또는 항생제 치료가 요구되었으며, 다른 몇몇 환자는 다른 중재없이 치료를 계속하였다. 환자들은 임상적 호흡기 증상을 추적관찰하여야 한다.

9) 고지질혈증

신세포암환자에게서 이 약의 사용은 혈청 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 증가와 관련되어 있다. 임상시험에서, 환자의 27%에서 고지혈증이 이상반응으로 보고되었다. 이는 지질강하제 투여 시작 또는 용량 증가를 요구할 수 있다. 이 약의 투여 전 및 투여기간 동안 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하여야 한다.

10) 상처 치유 합병증

이 약의 사용은 비정상적 상처 치유와 관련이 있었다. 그러므로 이 약을 수술 전후 기간에 사용할 때에는 주의를 기울여야 한다.

11) 안지오텐신-전환효소 억제제와의 병용 사용

이 약과 안지오텐신-전환효소 억제제를 병용하는 환자 중 몇몇에서 혈관신경부종 유형의 반응이 관찰되었다.

12) CYP3A 대사 유도제

카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴 및 St. John's Wort은 CYP3A4/5의 강력한 유도제로서 활성약물인 템시롤리무스 및 그 대사체인 시롤리무스의 노출의 합을 감소시킬 수 있다. 그러므로, 이 약과 CYP3A4/5 유도의 가능성이 있는 약물들을 5~7일 이상 계속 투여하는  것은 피해야 한다.

13) CYP3A 대사 억제제

단백분해효소억제제 (indinavir, nelfinavir, ritonavir), 항진균제 (예, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸), 칼슘 채널 차단제 (예, 딜티아젬, 베라파밀), 마크로라이드계 항생제 (예, 클래리스로마이신, 에리스로마이신) 및 시메티딘, 자몽주스, 아프레피탄트, 플루복사민 및 네파조돈은 강력한 CYP3A4 억제제로 활성약물인 템시롤리무스 및 그 대사체인 시롤리무스의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 그러므로, 강력한 CYP3A4 억제의 가능성이 있는 약물과의 병용치료는 피해야 한다. 중등도의 CYP3A4 억제 가능성이 있는 약물과 병용치료는 주의하여 실행해야 한다. (6. 상호작용 항 참조) CYP3A4 억제 가능성이 없는 약물로 대체 치료하는 것이 고려되어야 한다.

14) 예방 접종

면역억제제는 예방접종에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있다. 이 약을 투여하는 동안, 예방 접종의 효과가 감소될 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 생백신의 사용은 피해야 한다. 생백신의 예는 다음과 같다: 홍역, 볼거리, 풍진, 경구 폴리오, 비씨지, 황열병, 수두 및 TY21a 장티푸스 백신

15) 부형제

이 약과 첨부용제의 혼합액은 35% 양의 에탄올 (알콜), 즉 1회 투여량 당 693.5 mg을 포함하고 있으며 이는 맥주 17.6mL 또는 와인 7.3mL에 해당하는 양이다.

알코올 중독자에게는 해로울 수 있다.

이는 임부 또는 수유부, 어린이 그리고 간장애 또는 간질 환자와 같은 고위험군에게 사용시 고려되어야 한다.

16) 장 천공

이 약을 투여받은 환자들에서 치명적인 장 천공 사례가 보고되었다. 이 환자들에서는 발열, 복통, 대사성 산증, 혈변, 설사, 급성 복통 등이 나타났다. 복통이나 혈변이 새로 나타나거나 악화될 경우 즉시 보고하도록 환자들에게 알려야 한다.

17) 실험실적 수치 모니터링

제3상 임상시험에서 전혈구 수치를 매 주마다, 임상화학 수치를 매 2주마다 측정하였다. 의사의 판단에 따라 이 약을 투여받는 환자들에게 더 빈번한 또는 덜 빈번한 실험실적 수치 모니터링이 필요할 수 있다.

6. 상호작용

상호작용 연구는 어른을 대상으로만 실시되었다.

1) CYP3A 대사 유도제

이 약과 강력한 CYP3A4/5 유도제인 리팜피신의 병용투여는 정맥투여 후 템시롤리무스의 Cmax 와 AUC에 유의할 만한 영향을 미치지 못했으나, 이 약 단독 치료와 비교할 때 시롤리무스의 Cmax 와 AUC 는 각각 65% 와 56% 로 감소하였다. 그러므로, 이 약과 CYP3A4/5 유도 가능성이 있는 약물의 병용은 피해야 한다.

2) CYP3A 대사 억제제

이 약 5mg과 강력한 CYP3A4 억제제인 케토코나졸의 병용투여는 템시롤리무스의 Cmax 또는 AUC에 유의할 만한 영향을 끼치지 못했으나, 이 약 단독 치료와 비교할 때 시롤리무스의 AUC 및 AUCsum (템시롤리무스와  시롤리무스의 AUC의 합)은 각각 3.1배와 2.3배 증가하였다. 비결합 시롤리무스의 농도에 대한 영향은 측정되지 않았으나, 적혈구에 대한 포화적 결합으로 인하여 전혈 농도에 대한 영향보다 클 것으로 예상된다. 25mg 용량에서 그 효과는 더 두드러질 수 있다. CYP3A4 활성의 강력한 억제 물질 (예, 단백분해효소 억제제, 항진균제, 마크로라이드 항생제, 네파조돈, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제)는 시롤리무스의 혈중 농도를 증가시킨다. 이 약과 강력한 CYP3A4 억제 가능성이 있는 약물과의 병용치료는 피해야 한다. 중등도의 CYP3A4 억제제와의 병용치료 시에는 주의를 기울여야 한다.

3) CYP2D6에 의해 대사되는 약물과의 상호작용

23명의 건강한 피험자에서, CYP2D6 기질인 데시프라민의 농도는 템시롤리무스 25mg을 병용투여할 때 영향을 받지 않았다. CYP2D6에 의해 대사되는 약물과 템시롤리무스를 병용투여할 때 임상적으로 유의할 만한 영향이 예상되지 않는다.

4) P-glycoprotein

이 약은 in vitro에서 P-glycoprotein의 억제제이다. In vivo에서의 억제효과는 연구되지 않았다.

5) 양친매성 제제

이 약은 랫드에서 인지질증과 관련이 있었다. 인지질증은 이 약을 투여받은 마우스나 원숭이에서는 관찰되지 않았으며 이 약을 투여받은 환자에서도 보고되지 않았다. 이 약을 투여받는 환자에 대한 인지질증의 위험은 보이지 않으나, 아미오다론 또는 스타틴 계열 약물과 같은 양친매성 제제와 이 약의 병용투여 시 양친매성 폐 독성의 위험 증가가 나타날 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

임부에서 이 약 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 동물에서의 시험에서는 생식 독성이 나타났다. 동물에서의 생식 시험에서, 이 약은 랫드 및 토끼에서의 태아 사망 및 태아 체중 감소 (골격 골화 지연과 관련있는)로 나타나는 배아/태아 독성을 유발하였다. 토끼에서는 최기형성 효과 (배꼽탈장) 이 관찰되었다. 수컷 랫드에서는 생식능력 감소 및 부분적으로 가역적인 정자 수 감소가 보고되었다.

사람에 대한 위험의 가능성은 알려져 있지 않다. 이 약은 임신 중 사용해서는 안 된다.

임신 초기의 노출 가능성과 관련된 위험성이 알려져 있지 않으므로, 임신 가능성이 있는 여성은 이 약을 사용하는 동안에는 임신하지 않도록 알려야 한다.

임신 가능성이 있는 배우자를 지닌 남성은 이 약을 투여받는 동안 의학적으로 수용할 수 있는 피임을 사용하여야 한다.

이 약은 사람의 모유로 분비되는 지 알려져 있지 않다. 이 약이 모유로 분비되는 지에 대해 동물에서 연구된 바 없다. 그러나, 이 약의 주요 대사체인 시롤리무스는 수유를 하는 랫드의 모유에서 분비된다. 수유를 받는 영아에 대한 이 약의 이상반응 가능성으로 인해, 이 약 치료 중에는 수유를 중단하여야 한다.

8. 소아에 대한 투여

소아 환자에 대한 이 약의 투여경험은 제한적이다. 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 아직 확립되어 있지 않다. 따라서 효과 및 안전성에 대한 추후 정보가 이용 가능할 때까지는 이 약을 소아환자에게 사용하는 것은 권장되지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자에게 용량 조절은 필요하지 않다.

3상 임상시험 결과에 근거하여, 고령의 환자는 부종이나 폐렴을 포함하는 이상반응을 경험할 가능성이 더 높을 수 있다.

10. 과량투여시의 처치

이 약의 정맥 투여 시 과량투여에 대한 특정 처치는 없다. 이 약은 신장암 환자에게 템시롤리무스로서 최고 220mg/m2 반복정맥투여용량으로 안전하게 투여되었다.

25mg를 초과하는 용량의 투여 시, 혈전증, 장 천공, 간질성 폐질환, 발작, 정신병 등을 포함하는 몇 가지 중대한 이상반응 위험이 증가할 수 있다.

11. 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향

운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.

12. 적용상의 주의

1) 이 약을 취급 및 조제하는 동안 과도한 실내광선 및 햇빛으로부터 보호해야 한다.

2) 희석, 투여 및 폐기 절차

① 희석

용액 조제를 위하여, 무균 방식으로 다음 두 단계의 희석절차를 실시한다.

단계 1:

이 약(25mg/mL)에 첨부용제 1.8mL를 주입한 후 바이알을 뒤집으면서 잘 섞는다. 기포를 가라앉히기 위해 충분한 시간을 갖는다. 그 용액은 투명에서 약간 혼탁하고, 무색 ~ 엷은 황색 ~ 황색이며, 육안으로 보이는 이물질은 없어야 한다.

이 약 1 바이알은 템시롤리무스 30mg을 포함하는 농축액 1.2mL을 함유한다. 이 약 1 바이알(1.2mL)에 1.8mL의 첨부용제를 넣으면 총 용량은 3.0mL가 되며 템시롤리무스의 농도는 10mg/mL이 될 것이다. 이 약과 첨부용제의 혼합액은 25℃ 이하에서 24시간까지 안정하다.

단계 2:

단계 1에서의 이 약과 첨부용제의 혼합액에서 필요한 양(주 1회 25mg을 투여하는 경우 2.5mL)을 취하여, 적절한 혼합을 보증하기 위해 9mg/mL (0.9%) 염화나트륨 주사액 250mL에 신속히 주입한다. 백이나 병을 뒤집으면서 혼합하고 거품이 날 정도로 과도하게 흔드는 것은 피한다.

용액과 용기가 관찰 가능하다면, 투여 전 용액의 이물질과 변색여부를 육안으로 검사하여야 한다. 염화나트륨 주사액과 이 약의 혼합액은 과도한 실내광선과 햇빛으로부터 보호하여야 한다.

② 투여

최종 희석된 용액의 투여는 이 약이 처음으로 9mg/mL (0.9%) 염화나트륨 주사액 250mL에 가해진 시간으로부터 6시간 이내에 완료되어야 한다.

이 약은 1주 1회 30-60분에 걸쳐 주입된다. 주입펌프의 사용은 약물의 정확한 전달을 보증하기 위해 선호되는 투여 방법이다.

적절한 투여 기구들은 과도한 약물손실을 피하고 DEHP 추출비율을 감소시키기 위해 유리, polyolefin 또는 polyethylene으로 구성되어야 한다. 투여 기구들은 적절한 필터를 가진 비-DEHP, 비-PVC 관으로 구성되어야 한다. 투여를 위해 5 micron 보다 크지 않은 구멍 크기를 가진 in-line 필터가 권장된다.

이 약은 희석되었을 때 폴리솔베이트 80을 함유하는데, 이것은 염화비닐 (PVC)로부터 di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) 추출비율을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 구성 후 PVC 용기에서 경과한 보관시간을 포함하여, 이 약의 조제와 투여 동안 이를 고려하여야 한다. 용법ㆍ용량을 준수하는 것이 중요하다.

③ 폐기

사용되지 않은 의약품이나 버려야 하는 물품들은 국내 규정에 따라 폐기하여야 한다.

3) 템시롤리무스의 배합 적합성, 배합 금기

이 약을 상기 항목의 이 약의  희석, 투여 및 폐기 절차에 언급되지 않은 다른 약과 혼합하여서는 안 된다.

이 약을 점적 정맥 주사 수용액에 직접 첨가해서는 안 된다. 이 약을 수용액에 직접 첨가하면 약물의 침전이 생기게 될 것이다.

점적 정맥 주사액에 이 약을 주입하기 전에 항상 이 약을 제공된 첨부용제로 희석해야 한다. 이 약은 첨부용제와 혼합한 후에 9mg/ml (0.9%) 염화나트륨 주사액에만 주입할 수 있다.

폴리솔베이트 80은 염화비닐에서 DEHP를 추출시키므로 폴리솔베이트 80을 포함하는 PVC백이나 의료기구를 조제 투여시 사용해서는 안 된다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약은 얼려서는 안 된다.

2) 이 약은 차광을 위해 포장된 대로 보관하여야 한다.

3) 첨부용제로 희석한 후 25℃이하에서 차광 시 24시간 동안 사용가능하다.

4) 첨부용제로 희석한 용액을 9mg/ml (0.9%) 염화나트륨 주사액으로 희석한 용액은 25℃이하에서 차광 시 6시간 동안 사용가능하다.  끝.