안 전 성 유 효 성 검 토 서

(□최초, ■변경)

2008년 8월 1일

① 회 사 명

(주)한국얀센

② 문서번호

20080044119

(2008.4.8)

③ 제 품 명

벨케이드주(보르테조밉)

④ 구분

수입, 전문(421)

⑤ 원료약품분량

(주성분)

이 약 1바이알 중

보르테조밉(별규) 3.5mg

⑥ 성    상

흰색 또는 거의 흰색의 가루가 투명한 바이알에 들어있는 쓸 때 녹여쓰는 주사제

⑦ 신청효능․효과

이전 치료경험이 없는 다발성 골수종 환자에 대한 병용요법의 일부

한 가지 이상의 치료를 받은 다발성 골수종

한 가지 이상의 치료를 받은 외투세포 림프종(Mantle Cell Lymphoma)

⑧ 신청용법․용량

• 단독요법

이 약의 권장 용량은 1회 1.3mg/m2 를 2주 동안 주 2회 (1, 4, 8, 11일) 3-5초간 일시 정맥주사(bolus)하고, 10일간(12-21일) 휴약하는 것으로 총 3주가 1 치료주기가 된다. 8주기 이상의 연장 요법의 경우, 표준 스케줄 또는 4주 동안 주 1회 (1, 8, 15, 22일) 투여하고 13일간 휴약 (23-35일)하는 유지 스케줄로 벨케이드를 투여할 수 있다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다.

용량조절과 투여 재개

신경병증을 제외한 Grade 3 이상의 비혈액학적 독성 또는 Grade 4의 혈액학적 독성이 나타난 경우 이 약의 투여를 보류하여야 한다. 일단 독성 증상이 해결되면, 이 약의 용량을 25% 감량하여 (1.3mg/m2은 1.0mg/m2 으로, 1.0mg/m2 은 0.7mg/m2으로 감량) 재투여 할 수 있다.

이 약과 관련된 신경병성 통증이나 말초 감각 신경병증을 경험한 환자에 대한 권장 용량 조절은 다음 표와 같다. 기존에 중증의 신경병증이 있었던 환자는 위험성과 유익성에 대해 주의 깊게 평가한 후에만 투여해야 한다.

표1. 이 약과 관련된 신경병성 통증이나 말초 감각 또는 운동 신경병증에 대한 권장 용량 조절

말초신경병증 증상과 징후의 중증도	용량 용법 조절
통증 또는 기능 소실 없는 Grade 1 (감각이상, 허약 및/또는 반사 소실)	없음
통증이 있는 Grade 1 또는 Grade 2 (기능에 장애를 받으나 일상 활동에는 장애받지 않음)	1.0 mg/m2 으로 감량
통증있는 Grade 2 또는 Grade 3 (일상 활동 장애)	독성이 해결될 때까지 투여 보류. 독성이 해결되면 0.7 mg/m2 으로 감량하여 투여 재개하고, 투여 계획을 주 1회로 변경
Grade 4 (기능에 장애받는 감각 신경병증 혹은 생명을 위협하거나 마비를 초래하는 운동 신경병증)	투여 중단

주) Grade 는 NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v3.0에 따름

신장애 환자

이 약의 약물동태는 신 장애의 정도에 영향을 받지 않으므로, 신장애 환자에서 이 약의 용량을 조절할 필요는 없다. 투석할 경우 이 약의 농도가 감소될 수 있으므로, 이 약은 투석 과정 이후에 투여하도록 한다.

• 병용요법

이 약의 권장 용량은 경구 멜파란과 경구 프레드니손과 병용으로, 1회 1.3mg/m2 를 3-5초간 일시 정맥주사하는 것으로, 총 6주를 1 치료주기로 하여 9주기 동안 투여한다. 이 약은 1-4주기에는 주 2회(1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 및 32일째), 5-9주기에는 주 1회(1, 8, 22 및 29일째) 투여한다.

표 2. 이전에 다발성 골수종에 대한 치료를 받지 않은 환자에게 멜파란 및 프레드니손과 병용하여 사용할 때 벨케이드의 권장 투여 계획

이 약 주 2회 투여 (1-4주기)
주	1				2		3	4		5		6
Vc(1.3mg/m2)	1일	-	-	4일	8일	11일	휴약기	22일	25일	29일	32일	휴약기
m(9mg/m2) p(60mg/m2)	1일	2일	3일	4일	-	-	휴약기	-	-	-	-	휴약기
이 약 주 1회 투여 (5-9주기)
주	1				2		3	4		5		6
Vc(1.3mg/m2)	1일	-	-	4일	8일		휴약기	22일		29일		휴약기
m(9mg/m2) p(60mg/m2)	1일	2일	3일	4일	-		휴약기	-		-		휴약기

Vc = 벨케이드, m = 멜파란, p =프레드니손

용량조절과 투여 재개

새로운 치료주기를 시작하기 전 환자는 다음 조건을 만족해야 한다:

-	혈소판 수가 70 x 109/L 이상이어야 하고, ANC(Absolute neutrophil count: 절대호중구수)는 1.0 x 109/L 이상이어야 한다.

-	비혈액학적 독성은 grade 1 또는 베이스라인 수준으로 회복되어야 한다.

표 3. 이후 주기에서의 용량 조절

독성	용량 조절 또는 연장
주기 중 관찰된 혈액학적 독성:
• 이전 주기에서 grade 4 호중구감소증, 혈소판감소증 또는 출혈을 동반한 혈소판감소증의 회복이 지연된 경우	다음 주기에서 멜파란의 25% 감량을 고려
• 이 약 투약일(1일째는 제외)에 혈소판 수가 30 x 109/L 이하이거나 ANC가 0.75 x 109/L 이하인 경우	이 약 투여를 보류
• 주기 중 이 약의 투약이 여러 차례 보류되는 경우 (주 2회 투여 일정에서 3회 이상 보류되거나 주 1회 투여 일정에서 2회 이상 보류되는 경우)	이 약을 1 용량 수준 감량 (1.3 mg/m2 에서 1 mg/m2 또는 1 mg/m2 에서 0.7 mg/m2 으로 감량)
Grade 3 이상의 비혈액학적 독성	독성 증상이 grade 1이나 베이스라인 수준으로 회복될 때까지 이 약 투여를 보류하고, 이후 이 약을 1 용량 수준으로 감량하여 투여재개 (1.3 mg/m2 에서 1 mg/m2 또는 1 mg/m2 에서 0.7 mg/m2 으로 감량) 이 약과 관련된 신경병성 통증 및/또는 말초 신경병증이 있는 경우는 표 1에 제시된 것처럼 이 약의 용량을 유지 및/또는 조절

조제 방법

투여하기 전에, 바이알의 내용물을 생리식염수 3.5mL와 혼합해야 한다. 조제된 용액은 투명한 무색 용액이며, 투여 전에 육안으로 관찰해서 변색이나 이물이 관찰된 경우에는 사용해서는 안된다.

⑨ 신청저장방법 및 사용기간

기허가 동일

⑩ 기원 및

개발경위

이전 치료경험이 없는 다발성 골수종 환자에 대한 효능효과 추가

⑪ 약리작용기전

Proteasome inhibitor

⑫ 국내외

사용현황

국내 : 2006.03.31

미국 : 2003.5.13

⑬ 관련조항

제3조제2항제7호  (효능․효과, 용법․용량, 사용상의 주의사항 변경)

⑭ 검토결과

시정적합

[붙임] 시정사항

※ 변경허가일 : 2008.8.7

종류: 안전성유효성 단독심사

담당자	연구관	과 장
승호선	박창원	최보경

신청서류를 구분하여 작성한다. ① “안전성유효성(허가신청)” 허가신청서중 안유심사시, ② “안전성유효성심사제외(허가신청)” 허가신청서중 안전성유효성제외여부 심사시, ③ “안전성유효성(단독심사)” 안전성유효성심사의뢰서만 접수시

[붙임] 시정사항

효능․효과, 용법·용량, 사용상의 주의사항을 다음과 같이 시정할 것.

□효능효과

-다발성 골수종

-한 가지 이상의 치료를 받은 외투세포 림프종(Mantle Cell Lymphoma)

□용법용량

1. 이전 치료경험이 없는 다발성 골수종

이 약의 권장 용량은 표1과 같은 경구 멜파란과 경구 프레드니솔론과 병용요법으로, 1회 1.3mg/m2 를 3-5초간 일시 정맥주사하는 것으로, 총 6주를 1 치료주기로 하여 9주기 동안 투여한다. 이 약은 1-4주기에는 주 2회(1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 및 32일째), 5-9주기에는 주 1회(1, 8, 22 및 29일째) 투여한다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다.

표 1. 이전 치료 경험이 없는 다발성 골수종 환자에서의 투여 계획

이 약 주 2회 투여 (1-4주기)
주	1				2		3	4		5		6
벨케이드 (1.3mg/m2)	1일	-	-	4일	8일	11일	휴약기	22일	25일	29일	32일	휴약기
멜파란(9mg/m2) 프레드니솔론 (60mg/m2)	1일	2일	3일	4일	-	-	휴약기	-	-	-	-	휴약기
이 약 주 1회 투여 (5-9주기)
주	1				2		3	4		5		6
벨케이드 (1.3mg/m2)	1일	-	-	-	8일		휴약기	22일		29일		휴약기
멜파란(9mg/m2) 프레드니솔론 (60mg/m2)	1일	2일	3일	4일	-		휴약기	-		-		휴약기

용량조절과 투여 재개

새로운 치료주기를 시작하기 전 환자는 다음 조건을 만족해야 한다:

-	혈소판 수가 70 x 109/L 이상이어야 하고, ANC(Absolute neutrophil count: 절대호중구수)는 1.0 x 109/L 이상이어야 한다.

-	비혈액학적 독성은 grade 1 또는 베이스라인 수준으로 회복되어야 한다.

표 2. 벨케이드, 멜파란, 프레드니솔론 병용 요법 동안의 용량 조절

독성	용법․용량 조절
주기 중 관찰된 혈액학적 독성: • 이전 주기에서 grade 4 호중구감소증, 혈소판감소증 또는 출혈을 동반한 혈소판감소증의 회복이 지연된 경우	다음 주기에서 멜파란의 25% 감량을 고려
• 이 약 투약일(1일째는 제외)에 혈소판 수가 30 x 109/L 이하이거나 ANC가 0.75 x 109/L 이하인 경우	이 약 투여를 보류
• 주기 중 이 약의 투약이 여러 차례 보류되는 경우 (주 2회 투여 일정에서 3회 이상 보류되거나 주 1회 투여 일정에서 2회 이상 보류되는 경우)	이 약을 1 용량 수준 감량 (1.3 mg/m2 에서 1 mg/m2 또는 1 mg/m2 에서 0.7 mg/m2 으로 감량)
Grade 3 이상의 비혈액학적 독성	독성 증상이 grade 1이나 베이스라인 수준으로 회복될 때까지 이 약 투여를 보류하고, 이후 이 약을 1 용량 수준으로 감량하여 투여재개 (1.3 mg/m2 에서 1 mg/m2 또는 1 mg/m2 에서 0.7 mg/m2 으로 감량) 이 약과 관련된 신경병성 통증 및/또는 말초 신경병증이 있는 경우는 표 3에 제시된 것처럼 이 약의 용량을 유지 및/또는 조절

* 멜파란과 프레니드솔론에 관한 용법용량 조절은 해당 제품의 사용 설명서를 참고한다.

2. 한 가지 이상의 치료를 받은 다발성 골수종 및 한 가지 이상의 치료를 받은 외투세포 림프종(Mantle Cell Lymphoma)

이 약의 권장 용량은 1회 1.3mg/m2 를 2주 동안 주 2회 (1, 4, 8, 11일) 3-5초간 일시 정맥주사(bolus)하고, 10일간(12-21일) 휴약하는 것으로 총 3주가 1 치료주기가 된다. 8주기 이상의 연장 요법의 경우, 표준 스케줄 또는 4주 동안 주 1회 (1, 8, 15, 22일) 투여하고 13일간 휴약 (23-35일)하는 유지 스케줄로 벨케이드를 투여할 수 있다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다.

용량조절과 투여 재개

신경병증을 제외한 Grade 3 이상의 비혈액학적 독성 또는 Grade 4의 혈액학적 독성이 나타난 경우 이 약의 투여를 보류하여야 한다. 일단 독성 증상이 해결되면, 이 약의 용량을 25% 감량하여 (1.3mg/m2은 1.0mg/m2 으로, 1.0mg/m2 은 0.7mg/m2으로 감량) 재투여 할 수 있다.

이 약과 관련된 신경병성 통증이나 말초 감각 신경병증을 경험한 환자에 대한 권장 용량 조절은 다음 표와 같다. 기존에 중증의 신경병증이 있었던 환자는 위험성과 유익성에 대해 주의 깊게 평가한 후에만 투여해야 한다.

표3. 이 약과 관련된 신경병성 통증이나 말초 감각 또는 운동 신경병증에 대한 권장 용량 조절

말초신경병증 증상과 징후의 중증도	용법․용량 조절
통증 또는 기능 소실 없는 Grade 1 (감각이상, 허약 및/또는 반사 소실)	없음
통증이 있는 Grade 1 또는 Grade 2 (기능에 장애를 받으나 일상 활동에는 장애받지 않음)	1.0 mg/m2 으로 감량
통증있는 Grade 2 또는 Grade 3 (일상 활동 장애)	독성이 해결될 때까지 투여 보류. 독성이 해결되면 0.7 mg/m2 으로 감량하여 투여 재개하고, 투여 계획을 주 1회로 변경
Grade 4 (기능에 장애받는 감각 신경병증 혹은 생명을 위협하거나 마비를 초래하는 운동 신경병증)	투여 중단

주) Grade 는 NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v3.0에 따름

조제 방법

투여하기 전에, 바이알의 내용물을 생리식염수 3.5mL와 혼합해야 한다. 조제된 용액은 투명한 무색 용액이며, 투여 전에 육안으로 관찰해서 변색이나 이물이 관찰된 경우에는 사용해서는 안된다.

□사용상 주의사항

1.경고

1) 이 약은 항암제 사용경험이 풍부한 의사의 감독 하에 투여하여야 한다.

2) 임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여 중에는 임신을 피하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 성분(보르테조밉, 붕소, 만니톨)에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 중증 간기능장애 환자

3) 급성미만성폐침윤질환 환자 및 심장막병 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간기능장애 환자

2) 신기능장애 환자

3) 손발의 무감각, 통증 또는 타는 듯한 느낌 등의 증상이 있고/ 또는 말초 신경병증 증후가 있는 환자

4) 실신의 경험이 있는 환자

5) 저혈압과 관련성이 있는 약물을 투여받는 환자

6) 탈수 환자

4. 이상반응

1) 이전 치료경험이 없는 다발성 골수종 환자에 대한 임상시험 결과

이전 치료경험이 없는 다발성 골수종 환자를 대상으로 진행한 전향적인 제3상 임상연구에서 멜파란 (9mg/m2) 및 프레드니손 (60mg/m2)과 병용하여 벨케이드 (1.3mg/m2)를 투여 받은 환자 340명에 대한 안전성 데이터는 다음 표 4와 같다.

벨케이드의 멜파란 및 프레드니손과의 병용 시의 안전성 프로파일은 벨케이드와 멜파란/프레드니손 각각의 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다.

표 4. 이전 치료 경험이 없는 환자에서의 멜파란 및 프레드니손과 병용하여 벨케이드를 투약 후 발생한 가장 빈번하게 보고된 Grade 3 및 4 이상의 약물 관련 이상반응 (벨케이드, 멜파란 및 프레드니손 군에서 10% 이상 발현한 이상반응)

	벨케이드, 멜파란 및 프레드니손			멜파란 및 프레드니손
	(n=340)			(n=337)
MedDRA 신체기관계	총 n수	독성 Grade, n (%)		총 n수	독성 Grade, n (%)
우선 용어	(%)	3	≥4	(%)	3	≥4
혈액 및 림프계 이상
혈소판감소증	178 ( 52)	68 ( 20)	59 ( 17)	159 ( 47)	55 ( 16)	47 ( 14)
호중구감소증	165 ( 49)	102 (30)	35 ( 10)	155 ( 46)	79 ( 23)	49 ( 15)
빈혈	147 ( 43)	53 ( 16)	9 ( 3)	187 ( 55)	66 ( 20)	26 ( 8)
백혈구감소증	113 ( 33)	67 ( 20)	10 ( 3)	100 ( 30)	55 ( 16)	13 ( 4)
림프구감소증	83 ( 24)	49 ( 14)	18 ( 5)	58 ( 17)	30 ( 9)	7 ( 2)
위장관계 이상
오심	164 ( 48)	14 ( 4)	0	94 ( 28)	1 ( <1)	0
설사	157 ( 46)	23 ( 7)	2 ( 1)	58 ( 17)	2 ( 1)	0
변비	125 ( 37)	2 ( 1)	0	54 ( 16)	0	0
구토	112 ( 33)	14 ( 4)	0	55 ( 16)	2 ( 1)	0
복부 통증	49 (14)	7 ( 2)	0	22 ( 7)	1 (<1)	0
상복부 복통	40 ( 12)	1 (<1)	0	29 ( 9)	0	0
소화불량	39 (11)	0	0	23 ( 7)	0	0
신경계 이상
말초성 신경병증	159 ( 47)	43 ( 13)	2 ( 1)	18 ( 5)	0	0
신경통	121 ( 36)	28 ( 8)	2 ( 1)	5 ( 1)	1(<1)	0
어지러움	56 (16)	7 ( 2)	0	37 (11)	1 (<1)	0
두통	49 (14)	2 ( 1)	0	35 (10)	4 ( 1)	0
감각이상	45 ( 13)	6 ( 2)	0	15 ( 4)	0	0
전신이상 및 투여부위 상태
발열	99 ( 29)	8 ( 2)	2 ( 1)	64 ( 19)	6 ( 2)	2 ( 1)
피로	98 ( 29)	23 ( 7)	2 ( 1)	86 ( 26)	7 ( 2)	0
무력증	73 ( 21)	20 ( 6)	1 (<1)	60 ( 18)	9 ( 3)	0
말초부종	68 ( 20)	2 ( 1)	0	34 ( 10)	0	0
감염
폐렴	56 ( 16)	16 ( 5)	13 ( 4)	36 ( 11)	13 ( 4)	9 ( 3)
대상포진	45 ( 13)	11 ( 3)	0	14 ( 4)	6 ( 2)	0
기관지염	44 ( 13)	4 ( 1)	0	27 ( 8)	4 ( 1 )	0
비인두염	39 ( 11)	1 (<1)	0	27 ( 8)	0	0
근골격계 및 결합조직이상
등통증	58 ( 17)	9 ( 3)	1 (<1)	62 ( 18)	11 ( 3)	1 (<1)
사지 통증	47 ( 14)	8 ( 2)	0	32 ( 9)	3 ( 1)	1 (<1)
골 통증	37 ( 11)	7 ( 2)	1 (<1)	35 ( 10)	7 ( 2)	0
관절통	36 ( 11)	4 ( 1)	0	50 ( 15)	2 ( 1)	1 (<1)
대사 및 영양 이상
식욕부진	77 ( 23)	9 ( 3)	1 (<1)	34 ( 10)	4 ( 1)	0
저칼륨혈증	44 ( 13)	19 ( 6)	3 ( 1)	25 ( 7)	8 ( 2)	2 ( 1)
피부 및 피하조직 이상
발진	66 ( 19)	2 ( 1)	0	24 ( 7)	1 (<1)	0
가려움증	35 ( 10)	3 ( 1)	0	18 ( 5)	0	0
호흡기계, 흉곽 및 종격 이상
재채기	71 ( 21)	0	0	45 ( 13)	2 ( 1)	0
호흡곤란	50 ( 15)	11 ( 3)	2 ( 1)	44 ( 13)	5 ( 1)	4 ( 1)
정신계 이상
불면증	69 ( 20)	1 ( <1)	0	43 ( 13)	0	0
혈관계 이상
고혈압	45 ( 13)	8 ( 2)	1 (<1)	25 ( 7)	2 ( 1)	0
저혈압	41 ( 12)	4 ( 1)	3( 1)	10 ( 3)	2 ( 1)	2 ( 1)

2) 재발된 다발성 골수종 무작위 3상 임상시험

재발된 다발성 골수종 시험에서 331명의 벨케이드 투여 환자 중, 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 무력상태(61%), 설사와 오심(각 57%), 변비(42%), 말초 신경병증 NEC(not elsewhere classified)(36%), 구토, 발열, 혈소판감소증 및 정신장애(각 35%), 식욕부진과 식욕감소(34%), 감각이상 및 감각장애(27%), 빈혈과 두통(각 26%), 기침(21%) 이었다. 벨케이드 투여군의 14%는  Grade 4 이상반응을 경험하였다. ; 가장 빈번한 독성은 혈소판감소증(4%), 호중구감소증 (2%), 고칼슘혈증(2%) 이었다.

재발된 다발성 골수종 시험에서 중대한 이상반응(SAEs)과 투여를 중단하게 한 이상반응

벨케이드 투여군 중 144명(44%)은 시험중 SAE를 경험하였다. 벨케이드 투여군에서 가장 빈번하게 보고된 SAE는 발열(6%), 설사(5%), 호흡곤란 및 폐렴(4%), 구토(3%)이었다.

벨케이드 투여군 331명 중 84명(25%)의 환자는 연구자에 의해 약물과 관련성이 있는 것으로 평가된 이상반응으로 투여를 중단하였다.  331명의 벨케이드 투여환자 중, 가장 빈번히 보고된 투여를 중단하게 한 약물 관련 이상반응은 말초신경병증(8%) 이었다. 재발된 다발성 골수종 시험에서 벨케이드와 관련된 것으로 판단된 사망이 4건 보고되었다. : 심장성 쇼크, 호흡부전, 울혈성 심부전, 심장 정지 각 1건.

재발된 다발성 골수종 시험에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응

재발된 다발성 골수종 시험에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 아래 표 5와 같다. 벨케이드군에서 10%이상 발현된 모든 이상반응을 포함하였다.

표 5. 재발된 다발성 골수종 시험(663명)에서 가장 빈번하게 보고된 Grade 3 및 4 이상반응 (벨케이드군에서 10 % 이상)

	투여군
	벨케이드 (331명) [환자수 (%)]			덱사메타손 (332명) [환자수 (%)]
	모든반응	Grade 3 반응	Grade 4 반응	모든 반응	Grade 3 반응	Grade 4 반응
이상반응	331 (100)	203(61)	45(14)	327(98)	146(44)	52(16)
무력 상태	201(61)	39(12)	1(<1)	148(45)	20(6)	0
설사	190(57)	24( 7)	0	69(21)	6(2)	0
오심	190(57)	8(2)	0	46(14)	0	0
변비	140(42)	7(2)	0	49(15)	4(1)	0
말초신경병증	120(36)	24(7)	2(<1)	29( 9)	1(<1)	1(<1)
구토	117(35)	11(3)	0	20( 6)	4(1)	0
발열	116(35)	6(2)	0	54(16)	4(1)	1(<1)
혈소판 감소증	115(35)	85(26)	12(4)	36(11)	18(5)	4(1)
정신장애	117(35)	9(3)	2(<1)	163(49)	26 (8)	3 (<1)
식욕부진 및 식욕감소	112(34)	9(3)	0	31( 9)	1(<1)	0
감각이상 및 감각 장애	91(27)	6(2)	0	38(11)	1(<1)	0
빈혈	87(26)	31(9)	2(<1)	74(22)	32(10)	3(<1)
두통	85(26)	3(<1)	0	43(13)	2(<1)	0
기침	70(21)	2(<1)	0	35(11)	1(<1)	0
호흡곤란	65(20)	16(5)	1(<1)	58(17)	9(3)	2(<1)
호중구 감소증	62(19)	40(12)	8(2)	5( 2)	4(1)	0
발진	61(18)	4(1)	0	20( 6)	0	0
불면	60(18)	1(<1)	0	90(27)	5(2)	0
복통	53(16)	6(2)	0	12(4)	1(<1)	0
골 통증	52(16)	12(4)	0	50(15)	9(3)	0
하부호흡기/폐감염	48(15)	12(4)	2(<1)	69(21)	24 (7)	1(<1)
사지통증	50 (15)	5(2)	0	24(7)	2(<1)	0
등 통증	46(14)	10(3)	0	33(10)	4(1)	0
관절통	45(14)	3(<1)	0	35(11)	5(2)	0
현기(현훈 제외)	45(14)	3(<1)	0	34(10)	0	0
비인두염	45(14)	1(<1)	0	22(7)	0	0
대상포진	42(13)	6(2)	0	15(5)	4(1)	1(<1)
근육 경련	41(12)	0	0	50(15)	3(<1)	0
근육통	39(12)	1(<1)	0	18(5)	1(<1)	0
근육경직	37(11)	0	0	8(2)	0	0
하지 부종	35(11)	0	0	43(13)	1(<1)	0

a 말초신경병증은 말초신경병증 NEC (말초신경병증 Not otherwise specified, 말초신경병증 악화, 말초 감각신경병증 및 말초 운동 신경병증, 신경병증 Not otherwise specified) 하의 모든 용어를 포함한다.

3) 재발된 다발성 골수종 2상 공개 연장시험

재발된 다발성 골수종환자 63명에 대한 2상 연장시험에서 벨케이드 투여 연장으로 새로 관찰된 누적 또는 장기간 독성은 없었다.

4) 재발된 다발성골수종 및 외투세포 림프종의 통합분석

재발된 다발성 골수종(N=1,008) 및 재발된 외투세포 림프종(N=155) 환자 1163명을 대상으로 벨케이드 1.3 mg/m2을 2주 동안 주 2회 투여하고 10일간의 휴약 기간을 가진 2상 및 3상 시험의 안전성 자료들을 통합하여 분석하였다. 이들 시험에서 벨케이드의 안전성 양상은 다발성 골수종과 외투세포 림프종 환자에서 유사했다.

통합분석에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 무력 상태(피로, 권태감, 허약)(64%), 오심(55%), 설사(52%), 변비(41%), 말초 신경병증 NEC(말초 감각 신경병증 및 말초 신경병증 악화 포함)(39%), 혈소판 감소증 및 식욕 저하(식욕부진 포함)(각 36%), 발열(34%), 구토(33%), 빈혈(29%) 이었다. 20%의 환자가 적어도 1번 이상 경험한, 가장 흔하게 보고된 Grade 4 이상의 독성은 혈소판 감소증(5%)과 호중구 감소증(3%)이었다.

통합 안전성 요약에서 중대한 이상반응(SAEs)과 투여를 중단하게 한 이상반응

통합 분석에서, 총 50%의 환자가 시험 중 중대한 이상반응을 경험하였다. 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응은 폐렴(7%), 발열(6%), 설사(5%), 구토(4%), 오심, 탈수, 호흡곤란 및 혈소판 감소증(각 3%) 이었다.

연구자가 약물과 관련되었다고 생각하고 투약을 중단하게 한 이상반응은 환자의 22% 에서 나타났다. 투약을 중단하게 한 이상반응은 말초신경병증(8%), 무력 상태(3%), 혈소판 감소증 및 설사(각 2%)를 포함하였다.

총 2%의 환자가 사망하였고 연구자는 사망원인이 시험약물과 관련 가능성이 있다고 판단하였다: 심장정지, 울혈성 심부전, 호흡부전, 신부전, 폐렴 및 패혈증

통합 안전성 요약자료에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응

가장 빈번한 이상반응은 아래 표와 같다. 10% 이상 나타난 모든 이상반응을 포함하였다. 무작위 대조군이 없어, 이상반응이 약물로 인한 것인지 환자의 기존 질병을 반영하는 것인지 구분하기가 종종 불가능하다.

표. 1.3 mg/m2의 용량을 사용한 재발된 다발성 골수종과 외투세포 림프종 연구를 통합한 분석(N=1,163)에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응 (전반적으로 10% 이상)

	전체 환자 (N=1,163)		다발성 골수종 (N=1,008)		외투세포 림프종 (N=155)
이상반응	모든 반응	≥Grade 3	모든 반응	≥Grade 3	모든 반응	≥Grade 3
무력 상태	740 (64)	189 (16)	628 (62)	160 (16)	112 (72)	29 (19)
오심	640 (55)	43 (4)	572 (57)	39 (4)	68 (44)	4 (3)
설사	604 (52)	96 (8)	531 (53)	85 (8)	73 (47)	11 (7)
변비	481 (41)	26 (2)	404 (40)	22 (2)	77 (50)	4 (3)
말초 신경병증a	457 (39)	134 (12)	372 (37)	114 (11)	85 (55)	20 (13)
혈소판 감소증	421 (36)	337 (29)	388 (38)	320 (32)	33 (21)	17 (11)
식욕 저하	417 (36)	30 (3)	357 (35)	25 (2)	60 (39)	5 (3)
발열	401 (34)	36 (3)	371 (37)	34 (3)	30 (19)	2 (1)
구토	385 (33)	57 (5)	343 (34)	53 (5)	42 (27)	4 (3)
빈혈	333 (29)	124 (11)	306 (30)	120 (12)	27 (17)	4 (3)
부종	262 (23)	10 (<1)	218 (22)	6 (<1)	44 (28)	4 (3)
감각이상 및 감각장애	254 (22)	16 (1)	240 (24)	14 (1)	14 ( 9)	2 (1)
두통	253 (22)	17 (1)	227 (23)	17 (2)	26 (17)	0
호흡곤란	244 (21)	59 (5)	209 (21)	52 (5)	35 (23)	7 (5)
기침	232 (20)	5 (<1)	202 (20)	5 (<1)	30 (19)	0
불면	232 (20)	7 (<1)	199 (20)	6 (<1)	33 (21)	1 (<1)
발진	213 (18)	10 (<1)	170 (17)	6 (<1)	43 (28)	4 (3)
관절통	199 (17)	27 (2)	179 (18)	25 (2)	20 (13)	2 (1)
호중구 감소증	195 (17)	143 (12)	185 (18)	137 (14)	10 (6)	6 (4)
어지러움(현훈 (vertigo) 제외)	195 (17)	18 (2)	159 (16)	13 (1)	36 (23)	5 (3)
사지통증	179 (15)	36 (3)	172 (17)	36 (4)	7 (5)	0
복통	170 (15)	30 (3)	146 (14)	22 (2)	24 (15)	8 (5)
골 통증	166 (14)	37 (3)	163 (16)	37 (4)	3 (2)	0
등 통증	151 (13)	39 (3)	150 (15)	39 (4)	1 (<1)	0
저혈압	147 (13)	37 (3)	124 (12)	32 (3)	23 (15)	5 (3)
대상포진	145 (12)	22 (2)	131 (13)	21 (2)	14 (9)	1 (<1)
비인두염	139 (12)	2 (<1)	126 (13)	2 (<1)	13 (8)	0
상기도 감염	138 (12)	2 (<1)	114 (11)	1 (<1)	24 (15)	1 (<1)
근육통	136 (12)	9 (<1)	121 (12)	9 (<1)	15 (10)	0
폐렴	134 (12)	72 (6)	120 (12)	65 (6)	14 (9)	7 (5)
근육 경직	125 (11)	1 (<1)	118 (12)	1 (<1)	7 (5)	0
탈수	120 (10)	40 (3)	109 (11)	33 (3)	11 (7)	7 (5)
불안	118 (10)	6 (<1)	111 (11)	6 (<1)	7 (5)	0

a 말초신경병증은 말초신경병증 NEC (말초신경병증 Not otherwise specified, 말초신경병증 악화, 말초 감각신경병증 및 말초 운동 신경병증, 신경병증 Not otherwise specified) 하의 모든 용어를 포함한다

5) 재발된 다발성 골수종 2상 및 3상과 외투세포 림프종 2상 임상 시험에서 선별된 이상반응의 기술

(1) 위장관 이상반응 : 총 87%의 환자가 최소 하나의 위장관 장애를 경험하였다. 가장 빈번한 위장관 장애는 오심, 설사, 변비, 구토, 식욕부진이었다. 기타 위장관 장애는 소화불량과 미각이상(dysgeusia)을 포함하였다. Grade 3 위장관 이상반응은 18%의 환자에서 나타났으며 Grade 4 이상반응은 드물었다 (1%). 11%의 환자에서 나타난 위장관 장애는 중대하다고 판단되었다. 5%의 환자는 위장관 이상반응으로 투여를 중단하였다. 오심은 외투세포 림프종 환자(44%)보다 다발성 골수종 환자(57%)에서 더 자주 보고되었다.

(2) 혈소판 감소증 : 전체 연구에서, 벨케이드는 각 투여주기 중 투여기(1 - 11일)에 혈소판 수가 감소하고 10일간의 휴약기에 초기값으로 되돌아 오는 특징을 나타내는 혈소판 감소증과 관련되었다. 전체적으로 혈소판 감소증은 36%의 환자에서 보고되었다. 혈소판 감소증은 Grade 3이 24%, grade 4 이상이 5%, 중대한 것이 3%의 환자에서 보고되었으며, 2%의 환자에서는 벨케이드의 투여를 중단하게 하였다. 혈소판 감소증은 외투세포 림프종 환자(21%) 보다 다발성 골수종 환자(38%)에서 더 자주 보고되었다. Grade 3 이상의 혈소판 감소증의 발현율도 외투세포 림프종 환자(11%) 보다 다발성 골수종 환자(32%)에서 더 높았다.

(3) 말초신경병증 : 전반적으로, 말초신경병증 NEC은 39%의 환자에서 나타났다. Grade 3의 말초신경병증은 11%의 환자에서 Grade 4는 1% 미만에서 나타났다. 환자의 8%는 말초 신경병증으로 벨케이드 투여를 중단하였다. 말초 신경병증의 발현율은 다발성 골수종 환자(37%) 보다 외투세포 림프종(55%) 환자에서 더 높았다.

3상 다발성 골수종 시험에서, Grade 2 이상의 말초 신경병증을 경험한 87명의 환자 중, 51%는 최초 발현 후 3.5개월(중간값) 이내에 개선되거나 해결되었다.

2상 다발성 골수종 시험에서, Grade 2 이며 투여를 중단하게 한 말초신경병증이나 Grade 3 이상의 말초신경병증을 경험한 환자 중, 73%(33명 중 24명)은 벨케이드 용량 조정 후 개선이나 해결을 보고하였으며, 벨케이드 최종 투여 후 grade가 하나 이상 개선될 때까지의 중간값 기간은 33일이었다.

(4) 저혈압 : 벨케이드를 투여 받은 환자에서 저혈압(체위성 저혈압, 기립성 저혈압 및 저혈압 NOS(Not otherwise specified))의 발현율은 13%였다. 대부분의 환자에서 저혈압은Grade 1 또는 2였고 grade 3은 3%, grade 4 이상은 1% 미만이었다.  환자의 3%는 저혈압을 SAE로 보고하였고, 1% 는 저혈압으로 투여를 중단하였다. 저혈압의 발현율은 다발성 골수종 환자(12%)와 외투세포 림프종 환자(15%)에서 유사하게 나타났다. 또한, 2%의 환자들이 저혈압을 경험하였고 실신 현상이 있었다. 벨케이드를 투여받는 환자에서 항고혈압 약물의 용량을 조절할 필요가 있을 수 있다.

(5) 호중구감소증 : 호중구 수는 각 투여 주기 중 벨케이드 투여기(1 - 11일)에는 감소하였고 10일의 휴약기에는 초기 값으로 되돌아왔다. 전체적으로 호중구 감소증은 17%의 환자에서 발생하였고, 9%에서 grade 3 이었고 3%에서는  grade 4 이상 이었다. 호중구 감소증은 1% 미만의 환자에서 중대한 이상반응으로 보고되었고, 1% 미만의 환자들은 호중구 감소증으로 인해 투여를 중단하였다. 호중구 감소증의 발현율은 외투세포 림프종 환자(6%) 보다 다발성 골수종 환자(18%)에서 더 높았다. Grade 3 이상의 호중구 감소증도 외투세포 림프종 환자(4%) 보다 다발성 골수종 환자(14%)에서 더 높았다

(6) 무력상태 (피로, 권태감, 허약) :  무력 상태는 64%의 환자에서 보고되었다. Grade 3의 무력은 16%의 환자에서 발생하였고, grade 4 이상의 무력은 1% 미만의 환자에서 발생하였다. 4%의 환자들은 무력으로 인해 투여를 중단하였다. 무력 상태는 다발성 골수종 환자의 62%, 외투세포 림프종 환자의 72%에서 보고되었다.

(7) 발열 : 34%의 환자에서 발열(38℃ 초과)이 이상반응으로 보고되었다. Grade 3의 발열은 3%였고 grade 4 이상은 1% 미만이었다. 발열은 6%의 환자에서 중대한 이상반응으로 보고되었고 1% 미만의 환자에서 벨케이드 투여를 중단하게 하였다. 발열의 발현율은 외투세포 림프종 환자(19%) 보다 다발성 골수종 환자(37%)에서 더 높았다. Grade 3 이상의 발열의 발현율은 다발성 골수종 환자에서 3%였고 외투세포 림프종 환자에서 1%였다.

(8) 헤르페스 바이러스 감염의 재발: 임상의는 벨케이드 치료를 받은 환자에서의 항바이러스 예방요법을 사용하는 것을 고려하여야 한다. 이전에 치료경험이 없거나 재발한 다발성 골수종 환자에서의 무작위 3상 임상시험에서 포진의 재발은 대조군 (4~5%)보다 벨케이드군(13%)에서 더 흔하게 나타났다. 단순포진은 벨케이드 투여군에서 2-8%, 대조군에서는 1-5% 관찰하였다. 이전에 치료 경험이 없는 다발성 골수종 임상시험에서 대상포진 바이러스 재활성은 벨케이드, 멜판란, 프레드니손군에서 항바이러스 예방 요법을 한 군에서는 3%로 이러한 예방 요법을 하지 않은 군에서의 발현율인 17%보다 덜 빈번하였다. 시판후 경험에서 포진성 뇌수막염과 안구 포진이 드물게 보고되었다.

6) 임상시험의 추가적인 이상반응

임상시험중 벨케이드를 단독 요법 또는 다른 화학요법제와 병용하여 투여한 환자에서 위에 언급되지 않은 다음의 임상적으로 중요한 SAE가 보고되었다. 이 시험들은 혈액암 및 고형암 환자를 대상으로 시행되었다.

(1) 혈액 및 임파계 : 파종성 혈관내 응고, 림프구감소증, 백혈구감소증

(2) 심장 : 협심증, 심방 세동 악화, 심방 조동, 서맥, 동정지, 심장 아밀로이드증, 완전 방실 차단, 심근허혈, 심근경색, 심막염, 심막삼출, Torsades de points, 심실성 빈맥

(3) 귀 및 미로: 청각장애, 현훈

(4) 눈 : 복시, 흐린 시야, 결막감염, 자극

(5) 위장관계 : 복수, 연하곤란, 분변매복, 위장염, 출혈성 위염, 토혈, 출혈성 십이지장염, 마비성 장폐색증(ileus), 대장 폐색, 마비성 장폐색, 복막염, 소장폐색, 대장천공, 구내염, 흑변(혈변), 급성췌장염, 구강 점막 점상출혈, 위식도역류

(6) 일반 장애 및 투여부위 상태 : 주사부위 홍반, 신경통, 주사부위 통증, 자극, 정맥염

(7) 간담도계 : 담즙울체, 간출혈, 고빌리루빈혈증, 간문맥 혈전증, 간염, 간부전증

(8) 면역계 : 아나필락시 반응, 약물 과민반응, 면역 복합 매개 과민반응, 혈관부종, 후두부종

(9) 감염 : 아스페르질루스증, 균혈증, 뇨로감염, 헤르페스 바이러스감염, 리스테리아증, 패혈증 쇼크, 톡소플라즈마증, 구강 칸디다증, 부비동염, 카테터 관련 감염

(10) 상해, 중독 및 시술에 의한 합병증 : 카테터 관련 합병증, 골격 골절, 경막하 혈종

(11) 대사와 영양 장애 : 저칼슘혈증, 과요산혈증, 저칼륨혈증, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증, 고나트륨혈증

(12) 신경계 : 운동실조, 혼수, 말더듬증, 자율신경계기능이상, 뇌병증, 두개마비, 대발작 경련, 출혈성 뇌졸중, 운동 기능부전, 척수 압박, 양측 마비, 대상포진후 신경통, 일시적 허혈발작, 가역적 후두부뇌병증 증후군(RPLS)

(13) 정신과적 : 초조, 착란, 정신상태 변화, 정신 장애, 자살 충동

(14) 신장 및 뇨로계 : 신결석, 양측 수신증, 방광연축, 혈뇨, 출혈성 방광염, 뇨실금, 뇨저류, 급성 및 만성 신부전, 증식성 사구체신염

(15) 호흡계, 흉곽 및 종격 : 급성 호흡 곤란 증후군, 흡인 폐렴, 무기폐, 만성 폐색성 기도 질환 악화, 연하곤란, 호흡곤란(dyspnea), 운동성 호흡곤란, 비출혈, 객혈, 저산소증, 폐 침윤, 흉막 삼출, 폐렴, 호흡장애(respiratory distress), 폐고혈압

(16) 피부 및 경피조직 장애 : 두드러기, 안면 부종, 발진(소양증이 있을 수 있음), 백혈구 파쇄성 혈관염

(17) 혈관 : 뇌혈관 우발증상, 뇌출혈, 심부 정맥 혈전증, 말초색전증, 폐색전증, 폐 고혈압

7) 시판후경험

다음의 이상반응은 전세계적인 벨케이드의 시판후 경험에서 확인된 것이다. 이러한 반응은 불명확한 크기의 집단에서 자발적으로 보고되었으므로 발생 빈도와 약물 노출에 따른 인과적 상관성에 관한 신뢰성이 항상 있는 것은 아니다.

방실 완전차단, 심장 눌림증, 허혈성 장염, 뇌병증, 자율신경기능 이상, 양측 난청, 파종성 혈관내 응고, 간염 및 급성 췌장염, 급성 미만성 폐 침윤 질환 및 독성 표피 괴사용해, 포진성 뇌수막염 및 안구 포진

5. 일반적 주의

1) 이 약의 효능효과 중 “한가지 이상의 치료를 받은 외투세포 림프종”에 대한 유효성은 적어도 1가지 이상의 이전 치료를 받고 질병이 진행된 155명의 재발성 또는 불응성 외투세포림프종 환자를 대상으로 한 공개, 단일군, 다기관 2상 임상시험에서의 종양반응율 및 반응 지속기간에 근거한다.

2) 이 약은 항암제 사용경험이 풍부한 의사의 감독 하에 투여하여야 한다. 심각한 과민반응이 나타날 수 있으므로 이에 대한 적절한 조치를 취할 수 있는 장비 등을 준비하여야 한다. 이 약을 주입하는 동안 환자의 상태를 주의깊게 관찰하여야 한다.

3) 말초 신경병증 : 벨케이드 투여는 주로 감각에 대한 말초 신경병증을 유발한다. 그러나, 감각 말초 신경병증과 함께 또는 감각 말초 신경병증이 없는 중증 운동 신경병증의 사례도 보고된 바 있다. 기존에 말초신경병증의 증상(수족의 무감각, 통증 또는 타는 듯한 느낌) 및/또는 징후가 있는 환자는 이 약 투여 중 말초 신경병증(Grade 3 이상을 포함하여)이 악화될 수도 있다. 타는 듯한 느낌, 감각과민, 지각감퇴, 감각이상, 불편 또는 신경병성 통증 및 허약과 같은 신경병증 증상에 대해 관찰해야 한다. 말초신경병증이 새로 발생하거나 악화된 환자는 이 약 투여 용량과 계획을 변경할 필요가 있을 수 있다. 재발된 다발성 골수종 3상 시험에서 grade 2 이상의 말초신경병증 환자의 51%에서 용량 조정 후 말초신경병증의 개선이나 해결이 보고되었다. 재발된 다발성 골수종 2상 시험에서 Grade 2 신경병증으로 투여를 중단한 환자나 Grade 3 이상의 말초신경병증 환자의 73%에서 말초신경병증의 개선이나 해결이 보고되었다. 외투세포 림프종에 있어 말초 신경병증에 대한 장기간의 결과는 연구되지 않았다.

4) 저혈압 : 재발된 다발성 골수종 2, 3상 시험에서 저혈압(체위성, 기립성 및 저혈압 Not otherwise specified)의 발현은 13%  이었다.  이러한 현상은 치료기간 내내 관찰된다. 실신의 병력이 있는 환자, 저혈압과 관련된 것으로 알려진 약물을 투여중인 환자, 탈수된 환자에게 투여할 때 주의해야 한다. 기립성/체위성 저혈압에 대한 처치에는 항고혈압 약물 조절, 수분공급 및 미네랄로코르티코이드 및/또는 교감신경 흥분제 투여가 포함될 수 있다.

5) 심장 장애 : 좌심실 박출 저하에 대한 위험인자가 없는 환자에서의 보고를 포함하여 울혈성 심부전의 급성 발현 또는 악화 및/또는 좌심실 박출률 저하가 관찰되었다. 심장질환에  대한 위험 인자가 있거나 심장질환이 있는 환자는 주의깊게 관찰해야 한다. 재발된 다발성 골수종 3상 시험에서, 투여중 심장 장애의 발현은 벨케이드와 덱사메타손 군에서 각각 15%와 13% 이었다. 심부전 현상(급성 폐부종, 심부전, 울혈성 심부전, 심장성 쇼크, 폐부종)의 발현은 벨케이드와 덱사메타손군에서 각각 5%와  4%로 유사하였다. 임상시험에서 QT 간격 연장의 예가 있었다. ; 원인은 밝혀지지 않았다.

6) 간 관련반응 :  여러 약제를 병용 투여하고 중증의 상태인 환자들에서 급성 간부전이 드물게 보고 되었다. 또한 무증상의 간효소 증가, 고빌리루빈혈증, 간염을 포함한 기타 간 관련반응이 보고되었다. 이러한 변화는 벨케이드 투약 중단에 따라 가역적일 것이다. 이 같은 환자들에 대한 재투약 정보는 제한적이다.

7) 폐의 장애 : 이 약을 투여중인 환자에서 폐렴, 간질성 폐렴, 폐침윤 및 급성 호흡곤란증후군(ARDS)과 같은 알려지지 않은 병인의 급성 미만성 침윤성 폐질환(diffuse infiltrative pulmonary disease)이 드물게 보고되었다. 이들 사례 중 일부는 치명적이었다. 이러한 사례 중 높은 비율이 일본에서 보고되었다.

임상시험에서 재발된 급성 골수성 백혈병에 daunorubicin 및 이 약과 함께 고용량의 cytarabine (1일 2g/m²)을 연속적으로 주입한 2명의 환자가 치료 초기에 ARDS로 사망하였다.

좌심실부전 혹은 유의한 호흡기 질환이 없는 환자에서 이 약의 투여와 관련한 폐고혈압이 드물게 보고되었다.

새로운 심폐 증후가 나타나거나 악화되는 경우, 즉각적인 진단평가를 실시해야 한다.

8) 가역적 후두부 뇌병증 증후군(RPLS): 이 약을 투여한 환자에서 RPLS가 드물게 보고되었다. RPLS는 발작, 고혈압, 두통, 기면, 혼동, 실명 및 기타 시각 및 신경장애와 함께 나타날 수 있는 드물고 가역적인 신경계 장애이다. 뇌 영상 (MRI가 선호됨)이 확진하는데 사용된다. RPLS가 나타난 환자는 이 약의 투여를 중단한다. 이전에 RPLS를 경험한 환자에게 이 약의 투여 재개에 대한 안전성은 알려지지 않았다.

9) 실험실적 검사 : 벨케이드 투여 내내 전혈구수(CBC)를 자주 관찰하여야 한다.

10) 혈소판 감소증/호중구 감소증: 이 약은 혈소판 감소증과 관련된다. 혈소판과 호중구는 이 약의 각 투여주기의 11일째에 가장 낮으며 통상 다음 주기 까지 초기값으로 회복된다. 혈소판과 호중구 수 감소와 회복의 주기적 패턴은 주 2회 투여하는 8 주기 동안 일정하였고, 누적 혈소판 감소증의 증거는 없었다. 측정된 평균 최저 혈소판수는 초기값의 약 40% 정도이었다. 다발성 골수종 3상 시험에서의 투여전 혈소판수에 따른 혈소판 감소증의 정도를 아래 표에 나타내었다. 재발된 다발성 골수종 3상 시험에서 중대한 출혈 현상(Grade 3 이상)의 발현은 벨케이드군(4%)과 덱사메타손군 (5%)에서 유사하였다. 벨케이드 투여전에 혈소판 수를 관찰해야 한다. 혈소판 수가 25,000/μL 미만이면 벨케이드 투여를 보류하고, 용량을 감량하여 다시 투여해야 한다. 벨케이드와 관련된 위장관 출혈 및 뇌내 출혈이 보고된 바 있다. 수혈을 고려할 수 있다. 발열성 호중구 감소증의 발현은 1% 미만이었다.

표. 재발된 다발성 골수종 3상 시험에서 투여전 혈소판 수에 따른 혈소판감소증의 정도

투여전 혈소판 수*	환자 수 (331명)**	혈소판 수 10,000/μL 미만인 환자수 (%)	혈소판 수 10,000 -25,000/μL 인 환자수 (%)
75,000 /μL 이상 50,000/μL 이상 75,000/μL 미만 10,000/μL 이상 50,000/μL 미만	309 14 7	8 (3%) 2 (14%) 1 (14%)	36 (12%) 11 (79%) 5 (71%)

* 시험 참가를 위해서  초기 혈소판 수 50,000/μL 가 요구된다.

** 1명에 대한 초기 자료가 누락되었다.

11) 위장관 이상반응 : 이 약의 투여는 오심, 설사, 변비 및 구토를 유발할 수 있으며 때로는 항구토제와 지사제 사용이 필요하다. 장폐색이 생길 수 있다. 탈수 방지를 위하여 수액 및 전해질 보충이 필요하다. 이 약을 투여받는 환자는 구토 및/또는 설사를 경험할 수 있으므로, 탈수를 피하기 위한 적절한 처치에 관하여 환자에게 조언해야 한다. 어지러움, 두경감이나 실신의 증상을 경험하면 의학적인 조언을 구하도록 지도해야 한다.

12) 종양 용해 증후군 : 벨케이드는 세포독성 물질이고 종양 세포를 신속하게 죽일수 있으므로, 종양 용해 증후군의 합병증이 나타날 수 있다. 종양 용해 증후군의 위험이 있는 환자는 투여 전 tumor burden 이 높은 사람들이다. 이들 환자를 주의깊게 관찰하여야 한다.

13) 이 약은 피곤, 어지러움증, 실신, 흐린시야를 야기할 수 있다. 이러한 증상을 경험하면 운전이나 기계조작을 하지 않도록 한다.

6. 약물상호작용

1) In vitro 및 동물 ex vivo 연구에서 보르테조밉은 cytochrome P450 (CYP) 동종효소 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4의 약한 저해제인 것으로 나타났다. CYP2D6는 보르테조밉의 대사에 기여하는 정도가 제한적이므로(7%), CYP2D6 기질 대사능이 낮은 환자(CYP2D6 poor metabolizer phenotype)도 보르테조밉의 전반적인 대사에 영향을 받지 않을 것으로 예상된다.

2) 강력한 CYP3A4 저해제인 케토코나졸의 영향을 평가하는 약물-약물 상호작용 연구에서, 12명의 환자로부터 얻은 데이터에 기초할 때, 보르테조밉의 평균 AUC가 35% 증가하였다. 그러므로, 강력한 CYP3A4 저해제(예: 케토코나졸, 리토나비어)와 병용하여 보르테조밉을 투여할 때는 환자를 면밀히 관찰하여야 한다.

3) CYP2C19의 강력한 저해제인 오메프라졸의 영향을 평가하기 위한 약물-약물 상호작용 연구에서, 17명의 환자로부터 얻은 데이터에 기초할 때, 보르테조밉의 약물동태에 유의한 영향을 미치지 않았다.

4) 이 약에 대한 멜파란-프레드니손의 영향을 평가하기 위한 약물-약물 상호작용 연구에서, 21명의 환자 데이터에 기초할 때 보르테조밉의 평균 AUC가 17% 증가하였다. 그러나, 이는 임상적으로 유의하다고 생각되지 않는다.

5) 사람 간 마이크로좀을 이용한 in vitro 시험에서 보르테조밉은 cytochrome P450 3A4, 2C19, 1A2 에 의해 대사되었다. 이 약과 cytochrome P450 3A4 저해제 또는 유도제를 병용 투여하는 환자는 독성이나 효력 감소에 대해 주의 깊게 관찰해야 한다.

6) 임상시험 중, 경구 혈당강하제를 복용중인 당뇨병 환자에서 저혈당 및 고혈당이 보고되었다. 경구 당뇨병 약물과 이 약을 투여중인 환자는 혈당을 주의깊게 관찰해서 당뇨병 약물의 용량을 조절할 필요가 있을 수 있다.

7) 다음 약물을 병용하는 경우 주의하여 한다.

① 말초 신경병증을 일으킬 수 있는 약물 (예 : 아미오다론, 항바이러스제, 이소니코틴산히드라짓, 니트로푸란토인, 스타틴류)

② 혈압을 저하시키는 약물

7. 간장애 환자에 대한 투여

보르테조밉은 간 효소에 의해 대사되며, 간장애 환자에서 보르테조밉의 소실이 저하될 수 있다. 이들 환자에게 이 약을 투여할 때 독성에 대해 주의깊게 관찰하여야 한다.

8. 신장애 환자에 대한 투여

이 약의 약물동태는 신 장애의 정도에 영향을 받지 않으므로, 신장애 환자에서 이 약의 용량을 조절할 필요는 없다. 투석할 경우 이 약의 농도가 감소될 수 있으므로, 이 약은 투석 과정 이후에 투여하도록 한다.

9. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부:

① 임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여 중에는 피임하도록 한다.

② 랫트와 토끼에 대한 발생독성시험에서, 보르조테밉을 기관형성기에 투여하였을 때 시험한 최고 용량 (랫트 0.075mg/kg ; 0.5mg/m2 , 토끼 0.05mg/kg ; 0.6mg/m2) 에서 기형을 유발하지 않았다. 이 용량은 체표면적에 기초한 임상용량인  1.3mg/m2의 약 0.5배 용량이다.

③ 기관형성기동안, 임신한 토끼에게 보르테조밉 0.05mg/kg (0.6mg/m2) 을 투여시 유의성 있는 착상후 태자손실 및 생존태자 감소가 나타났으며, 생존태자의 체중이 유의하게 낮았다. 이 용량은 체표면적에 기초한 임상용량(1.3mg/m2)의 약 0.5배 용량이다.

④ 보르테조밉이 태반을 통과하는지에 대한 연구는 수행된 바 없으며, 임신한 여성을 대상으로 한 적절한 대조임상 시험은 수행되지 않았다. 이 약이 임신 중 사용되었거나, 이 약 투여 중 임신이 된 경우, 태아에 대한 위험 가능성을 고려해야 한다.

2) 수유부: 보르테조밉이 사람 모유 중으로 배설되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 모유 중으로 배설되고, 수유받은 신생아에 대한 이 약의 중대한 이상반응발생 가능성 때문에, 이 약 치료 중에는 수유하지 않도록 권고해야 한다.

10. 소아에 대한 투여

이 약의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

11. 고령자에 대한 투여

1) 3상 다발성 골수종 시험에 등록된 669명의 환자 중, 245명(37%)이 65세 이상이었다: 125명(38%)은 벨케이드군이고 120명(36%)은 덱사메타손군이었다. 65세 이상 환자에서 질병 진행까지의 시간(중간값)과 반응의 지속시간(중간값)은 벨케이드군이 덱사메타손군에 비해 더 길었다. [5.5개월 대 4.3개월, 8.0개월 대 4.9개월]  벨케이드군에서 65세 이상의 평가 가능 환자의 40%(46명)가 반응(CR+PR)을 경험한 것에 비해, 덱사메타손군에서는 18% (21명)가 반응을 경험하였다. Grade 3 및 Grade 4 이상반응의 발현율은 50세 이하, 51-64세, 65세 이상의 벨케이드 환자에서 각각 64%, 78%, 75% 이었다.

2) 재발된 다발성 골수종 환자 202명을 대상으로 한 2상 임상시험에서, 35% 는 65세 이상이었고,  Grade 3 이상의 이상반응 발현율은 50세 이하, 51-65세, 65세 초과 환자에서 각각 74%, 80%, 85% 이었다.

3) 벨케이드를 투여 중인 65세 이상 환자와 그보다 젊은 환자 사이에서 안전성 또는 유효성의 전반적 차이는 관찰되지 않았다: 그러나 몇몇 고령자의 민감성이 더 큰 것을 배제할 수는 없다.

12. 임상검사치에의 영향

임상 검사치에 대한 영향은 알려진 바 없다.

13. 과량투여

1) 원숭이와 개에 대한 심혈관계 안전성 약리 시험은 mg/m2 에 따른 권장 임상용량의 약 2-3배 용량을 정맥주사시 심박증가, 심근 수축성 감소, 저혈압, 사망과 연관성을 나타냈다. 심근 수축성 감소와 저혈압은 수축촉진제 또는 승압제의 급성투여에 반응한 것이다. 개에 대한 연구에서, 보정된 QT 간격이 약간 증가하였다.

2) 권장 용량의 2배 이상의 과량투여는 증상 있는 저혈압의 급성 발현 및 치명적인 혈소판 감소증과 관련되었다. 과량투여의 경우에는, 환자의 활력징후를 관찰하고 혈압(체액, 승압제 및/또는 수축 촉진제와 같은)과 체온 유지를 위해 적절한 보조 처치를 하여야 한다.

3) 이 약의 과량투여에 대한 특정 해독제는 알려진 바 없다.

13. 적용상의 주의사항

1) 이 약은 항악성 종양제이다. 취급과 조제에 주의가 필요하며 적절한 무균 기술을 사용해야 한다.

2) 피부접촉을 막기 위하여 장갑과 다른 보호 의복을 착용하는 것이 권장된다. 임상시험에서 국소 피부자극이 5%의 환자에서 보고되었으나, 이 약의 혈관외 유출은 조직 손상과 관련되지 않았다.

3) 조제된 용액은 투여 전에 이물이 관찰된 경우에는 사용해서는 안되며, 조제 후 8시간 이내에 사용해야 한다.

14. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 차광하여 15-30℃에서 보관한다.

2) 조제한 용액은 원래의 바이알이나 주사기에서 8시간까지 보관할 수 있다. 조제한 용액에 대한 총 보관시간은 정상 실내광 노출에서 8시간을 초과해서는 안된다.

15. 기타

1) 심혈관계 독성 : 원숭이에 대한 시험에서 권장 임상용량의 약 2배의 용량을 투여한 결과, 심박 상승에 이어, 진행성 저혈압, 서맥 그리고 투여 12-14시간 후 사망이 나타났다. 1.2mg/m2 이상의 용량은 심장 검사항목에서 용량에 비례한 변화를 유발하였다. 보르테조밉은 심근을 포함한 신체 대부분의 조직으로 분포되었다. 원숭이에서의 반복 투여 독성시험에서 심근출혈, 염증 및 괴사도 관찰되었다.

2) 환자에 대한 권장용량과 유사한 용량 및 투여주기 (2주 동안 주 2회 투여 후 1주 휴약)를 적용한 동물시험에서 중증의 빈혈, 혈소판감소증, 위장관, 신경 및 임파계 독성이 관찰되었다. 동물시험에서 보르테조밉의 신경독성 작용은 말초 신경, 배측 척추근, 척수로에서의 축삭 종창 및 퇴화를 포함하였다. 또한 눈 및 심장에서 여러 부위의 출혈과 괴사가 관찰되었다.

3) 발암성, 유전독성, 수태능 시험

① 보르테조밉의 발암성 시험은 실시되지 않았다.

② 보르테조밉은 복귀돌연변이 시험(Ames test), 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성이 없었으나 CHO 세포를 이용한 체외 염색체이상시험에서 염색체 이상을 나타내었다.

③ 보르테조밉의 수태능 시험은 실시되지 않았으나 일반독성시험에서 생식장기에 대하여 평가가 이루어졌다. 랫트에 대한 6개월 반복투여독성시험에서 0.3mg/m2(권장 임상용량의 1/4)이상의 용량에서 난소에 대한 퇴행성 변화, 1.2mg/m2 용량에서 고환에 대한 퇴행성 변화가 관찰되었다. 이약은 남성 및 여성의 수태능에 영향을 미칠 수 있다.  끝.