안전성․유효성 검토서

(최초)

2006.12.18.

① 신청자	허 강, 삼일제약(주)			② 문서번호	자료제출의약품
③ 제품명	콤비간 점안액					④ 분류번호	전문
⑤ 원료약품 분량(주성분)		1 mL 중, 주석산브리모니딘(별규) 2 mg 말레인산티몰롤 (USP) 6.8 mg(티몰롤로서 5 mg)
⑥ 효능․효과 (신청사항)	만성 개방각 녹내장 환자와 고안압증 환자의 안내압 조절에 사용한다.
⑦ 용법․용량 (신청사항)	치료가 필요한 눈에 1일 12시간 간격으로 2회, 1방울 씩 점안하는 것이 권장된다. 하나 이상의 국소 점안액을 사용하는 경우에는, 적어도 10분 정도의 간격을 두고 점안한다.
⑧ 저장방법 및 사용기간 (신청사항)			차광용기, 상온보관(15~25℃), 제조일로부터 18개월
⑨ 기원및개발의 경위			현재 고안압 환자 치료시 : [티몰롤0.5%(국내기허가: 1일 2회 → 1일 1회) + 보조약물로서 주석산브리모니딘0.2%(국내기허가: 1일 2회 사용)] 각각 사용 ⇒ 복약순응도 증가시키고, 염화벤잘코늄에의 노출을 줄이기 위해 두 성분의 복합제 개발
⑩ 약리작용 기전		⋅주석산브리모니딘 : 선택적 α2-아드레날린수용체 agonist ⋅티몰롤: β1, β2 아드레날릴수용체 비선택적 차단제
⑪ 국내외사용현황		ꋽ 국내 : - 알파간점안액(주석산브리모니딘 2 mg/mL, 삼일제약, '00.1. 허가) - 티모프틱0.5%점안액(말레인산티몰롤 6.83 mg, MSD, ‘95.3. 허가) ꋽ 국외 : CombiganTM (영국, Allergan), 캐나다, 스위스
⑫ 관련조항		의약품등의 안전성․유효성 심사에 관한 규정(식품의약품안전청고시 제2003-17호, 2003.4.14.) 제2조제1항제2호 [별표2] 유효성분의 새로운 조성(복합제)
⑬ 검토결과	시정적합
	<시정사항> [별첨] 시정사항 참조
※ 참고사항 수입완제

담당자	연구관	과 장

[별첨]

시 정 사 항

가. 효능․효과

다음 환자에서의 안압 감소:

국소 베타차단제에 불충분하게 반응하는 만성 개방각 녹내장 환자, 고안압증 환자

나. 용법․용량

1일 2회(12시간 간격) 1회 1적씩 투여한다.

다른 점안제와 같이, 가능한 전신흡수를 줄이기 위해 1분 동안 누낭을 안쪽눈구석에 눌러줄 것(누점폐색)이 권장된다.

한 가지 이상의 점안제를 사용할 때에는 적어도 10분 정도의 간격을 두고 투여한다.

다. 사용상의 주의사항

1. 경고

1) 이 약은 전신흡수될 수 있어 전신 투여된 베타차단제와 동일한 이상반응이 이 약 국소 투여시에도 나타날 수 있다. 예로 이 약을 적용한 후 천식환자에게서 기관지 경축에 의한 사망이나 드물게 심부전과 관련된 사망을 포함한 호흡기반응 및 심장반응이 보고된 바 있다.

2) 심장질환

① 심근수축력이 감소된 환자에게 혈액순환을 유지하기위해 교감신경자극은 필수적이므로, 베타차단제에 의한 교감신경억제는 위험한 결과는 초래할 수 있다.

② 심부전 병력이 없는 경우에도 베타차단제를 일정기간 투여하여 심근억제를 지속하면 심부전을 초래할 수 있으므로 심부전의 증상이 나타날 때에는 즉시 이약의 적용을 중지한다.

3) 폐쇄성 폐질환

만성기관지염, 폐기종 등의 경․중등도 만성 폐쇄성 폐질환자, 기관지경축 질환 내지 그 기왕력이 있는 환자는 일반적으로 이 약을 포함해서 베타 차단제를 투여하지 않는다. 다만, 이 약의 적용이 필요한 경우, 이 약의 내인성․외인성 카테콜아민 B₂수용체 자극에 의해 유발된 기관지 확장을 방해하므로 주의하며 투여한다.

4) 대수술

대수술전 베타차단제 투약중지에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다. 베타차단제는 베타아드레날린성 반사자극에 대한 심장의 반응능을 손상시켜 수술 중 전신마취의 위험성을 증가시킬 수 있으며, 또한 베타차단제를 투여받은 환자는 마취도중 심각한 저혈압을 유발하여 심장박동의 재시작 및 유지가 어렵다는 보고가 있어 선택적 수술을 받는 환자는 베타차단제 투여를 점진적으로 중지하는 것이 바람직하다. 수술 도중 필요하다면 이소프로테레놀, 도파민, 도뷰타민 또는 레바테레놀 등의 투여로 베타차단제의 효과가 반전될 수 있다.

5) 당뇨병

인슐린이나 경구혈당강하제를 투여받는 저혈당증환자 또는 당뇨병환자에게 베타차단제를 신중히 투여한다. 베타차단제는 급성저혈당의 증상을 은폐할 수 있다.

6) 갑상선 기능항진증

베타차단제는 빈맥같은 갑상선기능항진증의 임상증상을 은폐하므로 갑상선 기능항진증이 의심되는 환자들의 갑상선 중독급성 발작을 방지하기 위해 베타차단제 투여중지는 천천히 해야한다.

7) 주석산브리모니딘을 함유한 점안제를 사용한 임상시험 중 일부환자(12.7%)에게서 눈의 알러지 반응이 나타났다. 만약 알러지 반응이 관찰되면 이 약의 치료는 중단되어야 한다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

1) 기관지 천식 환자 또는 그 병력이 있는 환자

2) 중증의 만성 폐쇄성 폐질환 환자

3) 동성서맥, 방실블록(2, 3도), 명백한 심부전, 심인성 쇽 환자

4) MAO 억제제를 복용 중인 환자

5) 노르아드레날린 전달에 영향을 주는 항우울제를 복용 중인 환자(예, 삼환계항우울제, 미안세린(mianserine))

6) 치료되지 않은 크롬친화세포종 환자

7) 신생아

8) 수유부

9) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 중증의 심혈관계 질환자

2) 우울증, 뇌부전이나 관상동맥부전, 레이노드현상, 기립성저혈압, 폐색성혈전맥관염을 가진 환자

3) 간장애 환자

4) 신장애 환자

4. 이상반응

임상 시험에서, 약 5~10% 환자에서 가장 빈번하게 나타나는 이상반응은 결막충혈, 작열감, 따끈거림이다. 알레르기성결막염, 무력증, 안검염(다래끼), 결막여포염, 각막미란, 눈물, 안구분비물, 안구건조, 안구통증, 안구가려움, 눈꺼풀부종, 눈꺼풀홍반, 이물감, 두통, 구강건조, 졸음, 표재성점상각막염, 시력장애가 1~5% 환자에서 보고되었다.

임상시험에서 이 약을 투여했을 때 발생한 이상반응은 다음과 같다.

1) 이 약과 관련된 이상반응

① 눈

일반적으로(0.1%이상) 결막충혈, 작열감

때때로(0.01~0.1%미만) 따끔거림, 안구가려움, 알레르기성결막염, 결막여포염, 시력장애, 안검염, 눈물, 각막미란, 표재성점상각막염, 안구건조, 안구분비물, 안구통증, 안구염증, 이물감

아주 드물게(0.001~0.01%미만) 시력악화, 결막종, 여포성결막염, 결막염, 유리체부유물, 눈피로, 눈부심, 유두상비대증, 안검통증, 결막백화, 각막부종, 각막침윤, 유리체 분리

② 정신신경계

때때로(0.01~0.1%미만) 우울증, 졸음, 두통

드물게(0.001~0.01%미만) 어지러움, 실신

③ 심혈관계

드물게(0.001~0.01%미만) 울혈성심부전, 심계항진

때때로(0.01~0.1%미만) 고혈압

④ 호흡기계

드물게(0.001~0.01%미만) 비염, 비강건조

⑤ 위장관계

때때로(0.01~0.1%미만) 구강건조

드물게(0.001~0.01%미만) 미각이상

⑥ 피부 및 피하조직

때때로(0.01~0.1%미만) 안검부종, 안검가려움증, 안검홍반

드물게(0.001~0.01%미만) 알레르기성접촉피부염

⑦ 기타

때때로(0.01~0.1%미만) 무력증, 간기능검사(LFT, Liver Function Test)의 비정상

2) 주석산 브리모니딘과 관련된 이상반응

① 눈: 홍채염, 동공축소, 시야흐림, 결막부종, 결막충혈, 안검각질, 눈부심,

② 정신신경계: 불면증, 불안, 우울증, 어지러움증, 기절.

③ 심혈관계: 서맥, 심박급속증을 포함한 부정맥, 저혈압, 고혈압

④ 호흡기계: 상기도증상, 호흡곤란, 비강건조

⑤ 위장관계: 위장증상

⑥ 기타: 전신적 알레르기 증상, 미각저하, 근육통

3) 티몰롤과 관련된 이상반응

① 눈: 각막감수성감소, 복시, 안검 하수증, 맥락막분리(여과수술 후), 축동제 치료 중단에 의한 굴절변화, 낭포황반부종

② 정신신경계: 불면증, 악몽, 성욕감퇴, 기억손실, 근무력증의 증상과 증후 증가, 지각이상, 대뇌의 국소빈혈, 망상, 공포, 불안, 신경과민

③ 귀: 귀울림

④ 심혈관계: 방실분리,  심계항진, 부정맥, 저혈압, 뇌혈관발작, 쩔뚝거림, 레이노증상, 냉수족증, 심장마비, 심부전, 뇌빈혈, 파행증, 심장전도장애, 실신, 협심증

⑤ 호흡기계: 기관지경련(기관지질환의 기왕력이 있는 환자에서 우세함), 호흡곤란, 기침

⑥ 위장관계: 구역, 설사, 소화불량, 식욕감퇴

⑦ 피부 및 피하조직: 탈모증, 건선발진 또는 건선버짐의 악화

⑧ 골격근계: 홍반성낭창

⑨ 신장, 비뇨기계: 폐로니병, 성욕감소, 발기부전, 음경만곡증, 복막 후 섬유증

⑩ 과민반응: 혈관부종(맥관부종)을 포함한 전신적인 알레르기 반응의 증상 및 증후, 두드러기, 국소적 발진

⑪ 기타: 부종, 가슴통증

5. 일반적 주의

1) 다른 국소적용 안과용제와 마찬가지로 이 약은 전신으로 흡수될 수 있다. 개개 주성분의 전신흡수의 증가는 관찰되지 않았다.

2) 경구베타차단제와 이 약을 병용투여하는 환자는 안압 상승 또는 전신에 대한 베타차단의 상가작용이 나타날 수 있으므로 주의하여 투여한다.

3) 일반적으로 두가지 국소 베타차단제를 병용투여하지 않는다.

4) 베타차단제를 투여하는 동안 아토피 병력 또는 중증의 아나필락시 반응 병력자는 알레르기 항원에 대해 더욱 민감한 반응을 보일 수 있다. 이러한 환자는 아나필락시 반응을 치료하기 위해 사용하는 에피네프린의 상용량에는 반응을 보이지 않는 경우도 있다.

5) 베타차단제의 혈압 및 맥박에 대한 잠재적 효과 때문에 뇌혈관 부전증 환자에게 주의하여 적용한다. 만약 이 약 적용후 뇌혈류 감소의 증상이 나타날 경우 대체치료를 고려해야 한다.

6) 폐쇄각 녹내장 환자의 경우 최우선 치료목표는 각을 다시 여는 것인데 이 약은 동공에 거의 효과가 없으므로 축동제를 사용하여 동공을 수축시킴으로써 각을 열도록 해야 한다. 그러므로 폐쇄각 녹내장 환자의 초기 치료시에는 이 약 단독으로 사용시 주의를 요한다.

7) 맥락막 박리: 여과시술 후에 안방수 억제요법시 여과절차 후 맥락막 박리가 보고되었다.

8) 근육쇠약 : 베타차단제는 복시, 하수, 전신무력 등 근무력증에 수반된 근육쇠약을 유발한다는 보고가 있지만 티몰롤은 중증 근무력증 혹은 근무력증상 환자의 근육을 드물게 약화시킨다.

9) 소수의 환자에서 이 약의 안압하강효과가 안정되기까지는 수주일이 소요되므로 이 약 투여후 약 4주후에 안압측정으로 효과를 측정한다.

10) 동일 약효군의 다른 약과 마찬가지로 이 약은 피로, 졸음을 유발할 수 있으므로 위험한 일(운전이나 기계 조작 등)에 종사하는 환자에 투여시 주의해야 한다.

11) 점안액은 부적절하게 다뤄질 경우 안감염을 일으킬 수 있는 세균에 의해 오염될 수 있다는 사실을 환자에게 알려준다. 오염된 점안액의 사용에 의해 눈에 대한 심각한 손상 및 시력상실을 초래할 수 있다.

6. 상호작용

1) 항고혈압제/강심배당체: 이 약이 혈압을 낮출 수 있기 때문에, 항고혈압제나 강심배당체와 병용시 주의하여야 한다.

2) 베타차단제: 이 약과 경구용 또는 안과용 베타차단제를 병용 투여하는 환자는 전신 및 안내압에 대한 베타 수용체 차단시 상가효과가 나타날 수 있으므로 주의하여 관찰해야 한다. 2종의 국소용 베타차단제 병용은 권장되지 않는다.

3) 칼슘길항제: 이 약과 같은 베타차단제와 경구 또는 정맥투여의 칼슘길항제와 병용투여시 방실계 전도장애, 좌심실부전, 저혈압 유발이 가능하므로 신중하게 사용해야 하며, 심기능 부전 환자는 병용투여하지 않는다.

4) 카테콜라민 고갈 약물: 베타차단제가 레설핀과 같은 카테콜라민 고갈 약물과 병용투여시 현훈, 실신 또는 기립성 저혈압 및 서맥을 유발하거나 상가 작용을 나타내므로 주의하여 관찰한다.

5) 중추신경계 억제제: 이 약과 특이적 약물 상호작용 연구가 시행되는 않았지만, 중추신경계 억제제(알코올, 수면제, 아편류, 진정제, 마취제)의 효과를 상승시킬 가능성이 있으므로 병용시 주의하여야 한다.

6) 디기탈리스와 칼슘길항제: 디기탈리스 및 칼슘길항제와 베타차단제의 병용투여는 방실전도시간 연장에 상가효과를 나타낸다.

7) 티몰롤 단일제로 동공크기에 효과는 없지만 티몰롤 및 아드레날린과 같은 산동제와 병용 투여시 산동증이 가끔 보고되었다.

8) MAO 억제제: MAO 억제제 투여를 중단한 후 14일 후에 이 약을 투여하여야 한다.

9) 퀴니딘: 퀴니딘과 티몰롤의 병용투여시 베타차단작용이 강화되었다. 이것은 퀴니딘이 사이토크롬 P450 효소의 CYP2D6에 의해 티몰롤이 대사되는 것을 저해하기 때문이다.

10) 항당뇨병제: 인슐린이나 경구혈당강하제를 투여받는 저혈당증환자 또는 당뇨병환자에게 베타차단제를 신중히 투여한다. 베타차단제는 급성저혈당의 증상을 은폐할 수 있다.

11) 삼환계 항우울제: 이 약과 삼환계 항우울제를 병용투여시 안압저하 효과가 방해되는지는 알려지지 않았으나, 삼환계 항우울제가 전신용 클로니딘의 혈압강하 효과를 약화시킨다는 보고가 있으므로 병용시 주의가 요구된다. 이 약을 점안한 후 순환카테콜아민의 농도에 관한 자료는 없으나 이 약을 순환아민의 대사와 흡수에 영향을 미칠 수 있는 삼환계 항우울제를 복용중인 환자에 투여시 주의하여야 한다.

12) 시메티딘, 히드랄라진 및 알코올과 병용투여시 티몰롤의 혈중농도를 증가시킬 수 있다.

7. 임부에 대한 투여

1) 동물에 있어서 이 약으로 인한 기형발생연구는 실시되지 않았다.

2) 주석산 브리모니딘은 랫트에서 임신 6일에서 15일 사이와 토끼에서 임신 6일에서 18일 사이에 경구로 투여했을 때 기형 발생이 나타나지 않았다. 랫트와 토끼에게 각각 주석산 브리모니딘 고용량(1.65 mg/kg/day와 3.3 mg/kg/day) 투여시 AUC는 이 약을 사람에게 1일 2회 양안에 1적씩 점안시 측정되는 수치보다 각각 580배와 37배 높았다.

3) 마우스와 랫트, 토끼에서 티몰롤 50 mg/kg/day(사람에게 투여되는 양의 4,200배) 경구 투여에 대한 기형발생연구에서 태아의 기형은 없었다. 비록 이 농도에서 랫트는 연기된 태아의 골화가 관찰되었지만 출생 후에는 어떠한 부작용도 없었다. 마우스에 1000 mg/kg/day(사람에게 매일 투여하는 양보다 83,000배) 투여시 모체 독성이 나타났고, 태아로의 재흡수 증가를 유발했다. 토끼에서 확실한 모체 독성없이 태아로의 재흡수 증가는 사람에게 투여하는 양보다 8,300배 높은 농도에서 관찰되었다.

4) 임부에 대한 충분하고 잘 조절된 연구는 없지만, 동물 연구에서 브리모니딘은 한정된 양이 태반을 거쳐 태자 순환계로 들어갔다. 동물 생식 연구가 항상 사람에서의 반응을 예상할 수 있는 것은 아니므로 이 약은 임부에 대한 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회한다고 판단될 때만 사용해야 한다.

8. 수유부에 대한 투여

티몰롤은 경구투여 및 점안시 모유로 이행되었다. 주석산 브리모니딘은 사람에서 모유로 이행되는지의 여부는 밝혀지지 않았지만 동물 연구에서는 모유로 배설되는 것이 관찰되었다. 수유영아에게 심각한 이상반응이 일어날 가능성이 있으므로 수유부는 투여하지 말고 부득이 투여하는 경우에는 수유를 중단한다.

9. 소아에 대한 투여

1) 소아 환자에 있어서 이 약의 안전성과 유효성이 확립되어 있지 않지만 주석산 브리모니딘 점안액 0.2%는 소아 녹내장 환자(2~7살)에서 잘 조절된 임상 연구로 평가되었다. 이 연구에서, 주석산 브리모니딘 점안액 0.2%는 베타차단제 치료처럼 하루 세 번 점안했다. 소아에게 가장 공통적으로 관찰된 이상반응은 졸음(55%)이었다. 20kg 또는 이하의 소아 27%, 20kg 이상의 소아 13%에서 각성 감소가 관찰되었다. 이상반응 때문에 약 13% 환자들이 투여를 중지했다.

2) 주석산 브리모니딘 점안액 0.2%의 안전성과 유효성은 2세 이하의 유아에 대해서는 연구되지 않았다. 2세 이하 유아에게 주석산 브리모니딘 점안액 0.2%을 투여해서는 안된다. 시판 후 평가 동안 주석산 브리모니딘 점안액 0.2%를 투여받은 신생아에서 무호흡, 서맥, 저혈압, 저체온증, 졸음이 보고된 바 있다.

10. 고령자에 대한 투여

일반 성인과 고령자 사이에서 전반적인 차이점이 관찰되지 않았다.

11. 과량투여시의 처치

이 약의 과량투여에 대한 자료는 없다. 선천적 녹내장 치료를 위해 주석산 브리모니딘을 사용한 경우, 주석산 브리모니딘의 과량사용과 관련된 증상으로 저혈압, 서맥, 저체온, 일시적 호흡정지가 몇 명의 신생아에서 보고되었다. 다른 알파-2 길항제의 과량 경구투여는 저혈압, 무력증, 구토, 혼수상태, 진정작용, 서맥, 부정맥, 동공축소, 일시적 호흡정지, 긴장감퇴, 저체온, 호흡기 함몰과 발작을 일으킨다고 보고되었다.

티몰롤의 전신적 과량 투여시 증상으로 졸음, 두통, 호흡부족, 서맥, 기관지경련, 심장마비와 같은 이상반응이 보고된 바 있다.

과량 경구 투여시 증상에 따른 보조적인 치료를 한다. 기도의 개방이 유지되어야 한다.

12. 적용상의 주의

1) 점안용으로만 사용한다.

2) 점안시 용기의 입구가 눈이나 눈 주변에 닿지 않도록 한다. 만약 용기의 끝이 눈이나 눈 주변에 닿는다면 점안액은 눈 감염을 일으키는 세균에 의해 오염될 수 있다. 오염된 점안액은 눈의 손상이나 이후에 시력 손상의 원인이 될 수도 있다.

3) 오염을 방지하기 위해 될수 있는 한 공동으로 사용하지 않는다.

4)  병발성의 안증상(외상, 안수술, 안감염)이 나타날 경우, 즉시 연속사용용기의 계속적인 사용에 대하여 의사와 상의한다.

5) 두 개 이상의 안과용제를 사용한다면, 적어도 10분 차이를 두고 점안한다.

6) 이 약의 성분인 염화벤잘코늄은 소프트(친수성)콘택트렌즈로 흡수될 수 있다. 따라서 이 약을 점안하기 전에 소프트콘택트렌즈를 제거해야하며, 점안 후 적어도 15분 후에 렌즈를 착용해야 한다.

7) 이 약 개봉 후 1달이 지난 약은 폐기하는 것이 바람직하다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 소아의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 직사일광을 피하고 습기가 적은 서늘한 곳에 밀전하여 보관한다.

3) 오용을 막고 품질의 보존을 위하여 다른 용기에 바꾸어 넣지 않는다.

14. 기타

1) 마우스와 랫트를 대상으로 각각 21개월과 24개월 연구한 결과 주석산 브리모니딘과 관련된 발암성은 관찰되지 않았다. 이 연구에서 마우스와 랫트를 대상으로 각각 2.5mg/kg/day 와 1.0mg/kg/day까지 경구투여한 주석산 브리모니딘은 사람에게 이 약을 1일 2회 양안에 1적씩 점안시 측정되는 혈중 약물 농도의 150배와 210배에 해당한다.

2) 랫트를 이용하여 2년간 말레인산티몰롤을 경구투여한 연구에서, 300mg/kg/day(사람에게 1일 투약되는 양의 약 25,000배)를 투여한 수컷 랫트에서 부신크롬친화성아세포종 발생률이 통계적으로 유의하게 증가하였다. 이 약을 사람에게 1일 투여하는 양보다 약 8,300배 높은 양으로 경구 투여한 랫트에서는 비슷한 발생율의 증가가 관찰되지 않았다.

3) 말레인산 티몰롤의 경구투여를 통한 마우스의 수명 연구에서, 암컷 마우스에 말레인산티몰롤 500mg/kg/day(사람에게 1일 투약되는 양의 약 42,000배)을 경구 투여시 양성 및 악성 폐종양, 양성 자궁 용종과 유방선암 발생률이 통계적으로 유의하게 증가하였다. 그러나 5mg/kg/day 또는 50mg/kg/day(각각 사람에게 1일 투약되는 양의 약 420배 및 4,200배)을 투여했을 때는 발생률이 증가하지 않았다. 이후에 암컷 마우스의 자궁과 폐를 부검하였을 때, 500mg/kg/day를 투여한 마우스의 폐종양 발생율이 통계적으로 유의하게 증가되는 것이 관찰되었다.

4) 암컷 마우스에 티몰롤 500mg/kg/day을 경구투여시 유방선암 발생률 증가는 혈청 프로락틴 상승과 관련이 있다. 그러나 사람에서는 혈청 프로락틴과 유방 종양 사이에 어떠한 상관관계도 입증되지 않았다. 말레인산티몰롤을 60 mg(사람에게 권장되는 최대 경구 용량)까지 경구 복용한여성에서 혈청 프로락틴의 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.

5) 주석산 브리모니딘은 Ames test, host-mediated assay, Chinese Hamster 난소(CHO)세포를 대상으로 한 chromosomal aberration assay, 마우스를 대상으로 한 세포유전연구, dominant lethal assay 등의 in vitro 및 in vivo 연구에서 이 약은 돌연변이원성이나 세포유전변성을 나타내지 않았다.

6) 말레인산티몰롤은 마우스를 대상으로 한in vivo 소핵 시험과 세포유전연구(800 mg/kg 용량까지) 및 in vitro neoplastic cell transformation assay(100 ㎍/mL 용량까지)에서 잠재적인 돌연변이원성을 나타내지 않았다.

7) 랫트를 이용하여 주석산 브리모니딘 0.2% 0.66mg/kg/day를 경구투여한 생식 연구에서 수정능력 장애나 일반적 생식 장애는 발견되지 않았다. 이 수준의 투여량에서는 이 약을 매일 점안하는 사람에게 나타나는 AUC 보다 130배 높은 AUC를 나타내었다.

8) 수컷 및 암컷 랫트에게 사람에게 권장되는 최대 점안 용량의 대략 100배에 해당하는 말레인산티몰롤 투여시 생식과 수정 능력에서 어떠한 이상반응도 관찰되지 않았다.

라. 저장방법 및 사용기간

차광기밀용기, 상온보관(15~25℃), 제조일로부터 18개월