안전성․유효성 검토서

(최초)

2006.10.2.

① 신청자	한국화이자제약(주), 아멧괵선			② 문서번호	자료제출의약품
③ 제품명	자낙스XR정0.5mg, 1mg, 2mg(알프라졸람)					④ 분류번호	117
⑤ 원료약품 분량(주성분)		0.5 mg : 이 약 1정 중 알프라졸람 (USP) 0.5 mg (흰색) 1.0 mg : 이 약 1정 중 알프라졸람 (USP) 1.0 mg (노랑색) 2.0 mg : 이 약 1정 중 알프라졸람 (USP) 2.0 mg (파랑색)
⑥ 효능․효과 (신청사항)	광장공포증을 동반하거나, 동반하지 않는 공황 장애의 치료 이는 공황 장애에 대한 DSM-III-R/IV 기준에 거의 부합하는 것으로 진단된 환자에 대해 실시한 2건의 연구에 근거한다. 공황장애 (DSM-IV)의 특징은 예측 불가능한 재발성 공황 발작이다. 예를 들면, 불연속적인 주기로 강한 공포 또는 불안이 다음 증상 중 4가지 이상의 증상으로 갑작스럽게 발생하여 10분이내에 최고점에 도달한다: (1) 심계항진, 심장의 쿵쾅거림 또는 심박수 증가 (2) 발한 (3) 진전 또는 진탕 (4) 숨이 차는 느낌 또는 질식 (5) 기도 폐색감 (6) 흉통 또는 불안 (7) 구역 또는 복부불쾌감 (8) 어지러운, 불안한, 취한 또는 기절할 듯한 느낌 (9) 비현실감 (현실이 아닌 느낌) 또는 이인증 (10) 통제를 못할 두려움 (11) 죽음의 공포 (12) 감각이상 (무감각 또는 저린감) (13) 오한 또는 안면 홍조. 이 약의 장기적인 유효성은 체계적으로 연구되지 않았다. 따라서, 8주 이상 이 약물을 사용하려는 의사는 각각의 환자에 대해 약물의 유용성을 주기적으로 재평가하여야 한다.
⑦ 용법․용량 (신청사항)	1일 1회로 아침에 투여하는 것이 좋다. 정제는 깨물거나 으깨거나 부수지 말고 통째로 복용한다. 1일 총권장량은 3-6 mg 이다. 최대의 유익성을 위하여 용량은 환자마다 개별화되어야 한다. 대부분 환자에게는 1일 총권장량이 적절하지만, 환자에 따라 1일 6 mg 이상의 용량이 필요할 수도 있다. 이러한 경우에는 이상반응을 예방하기 위해 용량을 신중하게 증량한다. 특수 환자 고령자, 진행성 간질환자 또는 쇠약환자에서 일반적인 초회 용량은 1일 1회 0.5 mg이다. 증량이 필요한 경우와 내약성이 있는 경우에는 서서히 증량할 수 있다. 특히 고령자는 벤조디아제핀계 약물에 민감할 수 있다. 용량 적정 1일 1회 0.5 mg ~ 1 mg으로 투여를 시작할 수 있다. 반응에 따라 3일 ~ 4일 간격으로 1일 1 mg 이하의 용량만큼 증량할 수 있다. 적절한 약력학적 효과를 위해서는 용량을 서서히 적정하는 것이 좋다. 일반적으로, 특히 이 약물에 민감한 환자에서 이상반응의 위험을 최소화하기 위해 저용량에서 치료를 시작한다. 만족스러운 치료효과 (예, 공황 발작의 상당한 감소 또는 완전한 소실)를 얻거나, 불내성이 나타나거나, 최대 권장량에 도달할 때까지 증량한다. 용량 유지 공황 장애에 대한 이 약의 유효성을 확인하기 위해 실시한 임상시험에서 1일 1-10 mg의 용량이 투여되었다. 대부분의 환자들은 1일 3-6 mg의 용량 범위에서 효과를 보였다. 환자에 따라서는 효과를 얻기 위해 1일 10 mg의 용량도 투여되었다. 공황 장애 환자의 치료를 위해 필요한 이 약의 투여기간은 알려진 바 없으나, 정기적인 재평가가 필요하다. 일정기간 동안 발작이 발생하지 않으면, 엄격한 통제 하에 감량을 통한 투여중단을 실시할 수 있으나, 증상의 재발이나 금단 증상이 없는 투여 중단은 종종 어려울 수도 있다. 용량 감량 금단의 위험성이 있으므로, 약물 투여를 갑자기 중단하지 않는다. 모든 환자에 대해서, 투여 중단 또는 1일 용량의 감량시 용량을 서서히 줄여야 한다. 특정한 투여 중단 일정을 뒷받침하는 체계적인 자료는 없지만, 1일 투여량을 3일 간격으로 0.5 mg이하씩 감량하는 것을 권장한다. 환자에 따라 더 서서히 감량해야 할 수도 있다. 어떠한 경우에도 엄격한 감독 하에 감량을 실시해야 하며 조금씩 감량해야 한다. 중대한 금단 증상이 나타나면 이전의 투여 일정을 다시 시작해야 하며, 안정화된 후에만 투여중단 일정을 서서히 실시해야 한다. 공황 장애 환자에 대한 시판 후 통제된 임상시험에서, 권장 감량 일정과 더 서서히 감량한 일정의 비교시, zero 용량까지 감량한 환자의 비율은 두 군간에 차이가 없었다 그러나, 더 서서히 감량한 일정이 금단관련 증상의 감소와 관련성을 보였다. 3일 간격으로 0.5 mg 이하씩 감량하는 것이 권장되며 환자에 따라서는 더 서서히 감량하는 것이 유익할 수 있다. 환자에 따라서는 모든 투여 중단 요법에 저항성을 나타낼 수도 있다. 자낙스정에서 자낙스 XR(서방형)정으로 전환 예를 들면, 1일 3~4회와 같이 자낙스정을 분할 투여하는 환자는 자낙스정의 1일 총 투여량을 1일 1회 투여의 자낙스 XR정으로 전환할 수 있다. 전환 후에 치료 반응이 충분하지 못한 경우에는 위에 설명한 바와 같이 용량을 적정할 수 있다.
⑧ 저장방법 및 유효기간 (신청사항)			기밀용기, 실온보관(15~30℃), 제조일로부터 24개월
⑨ 기원및개발의 경위			1일 3~4회 투여하는 속방성제제의 복약순응도 개선 및 작용시간 지속을 위해 1일 1회 투여하는 서방성 제제를 개발
⑩ 약리작용 기전		triazolebenzodiazepine계 약물
⑪ 국내외사용현황		국내 : 자낙스정0.25, 0.5 mg(IR정) 국외 : 미국(XANAX XR 0.5, 1, 2, 3mg - 03.1.17.)
⑫ 관련조항		안·유 규정 제2조제1항제2호, “자료제출의약품” [별표2][별첨] 주1.나. 일반정제 → 서방성제제 ⇒ 기원및개발경위, 안정성시험자료, 약리작용에 관한 자료*(흡수·배설자료), 임상시험자료(또는 생물학적동등성시험자료), 외국의 사용현황에 관한 자료, 국내 유사제품과의 비교자료, 비교용출시험자료 *외국의약품집(2006PDR) 수재 ⇒ 7조3항 면제
⑬ 검토결과	시정적합
	< 시정사항 > [별첨] 시정사항 참조
※ 참고사항	수입완제

담당자	연구관	과 장

[별첨]

시 정 사 항

가. 사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

(중략)

3) 케토코나졸, 이트라코나졸을 투여받고 있는 환자

4) 중증의 근무력증 환자

5) 중증의 호흡부전 환자(드물게 중증의 폐질환 환자에게서 치료 초기에 이 약에 의한 사망이 보고되었다.)

6) 중증의 간부전 환자

7) 정신병적 특징, 양극성 장애 또는 내인성 우울(예:심한 우울증으로 입원환자)이 있는 우울증 환자

8) 수면 무호흡증 환자

9) 알코올 또는 약물 의존성 환자

10) 임신후기부인

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 심장애 환자(혈압강하가 일어나 심장애가 악화될 수 있다)

2) 간․신장애 환자(배설이 지연될 수 있다)

3) 뇌에 기질적 장애가 있는 환자(작용이 강하게 나타날 수 있다)

4) 고령자 또는 쇠약 환자(운동실조나 과진정이 나타날 수 있다)

5) 중등도 호흡부전 환자(호흡부전이 악화될 수 있다).

6) 비만 환자(배설이 지연될 수 있다).

3. 이상 반응

(중략)

1) 단기간 위약 대조시험에서 나타난 이상반응

(중략)

기타 임상시험 중에 발생한 이상반응

약물과의 관련성이 적거나 일반적인 이상반응을 포함한다. (때때로(frequent): 1% 이상, 드물게(infrequent): 1~0.1%, 매우 드물게(rare): 0.1% 미만)

(중략)

3) 신체적 및 정신적 의존성

수면진정제 및 알코올에서 나타난 것과 유사한 금단 증상이 알프라졸람을 포함한 벤조디아제핀계 약물의 투여 중단 후에 발생하였다. 증상으로는 경증의 불쾌감 및 불면증과, 복부 및 근 경련, 구토, 발한, 진전 및 경련 같은 주요 증상이 나타났다.

금단 현상의 경중도 및 발생률은 투여된 용량 및 투여기간과 관련이 있는 것으로 나타났다. 발작을 포함한 금단 증상이 불안 치료의 권장 용량범위 (예, 1일 0.75-4 mg)에서 알프라졸람의 단기 투여에서도 보고되었다. 금단 증상 및 징후는 용량을 급하게 줄이거나 갑자기 중단한 후 더 두드러지게 나타났다. 금단 발작의 위험은 1일 4 mg을 초과한 용량에서 증가할 수 있다. 공황 장애 환자에 대한 시판 후 통제된 임상시험에서, zero 용량까지 알프라졸람을 감량해야하는 환자에게 있어서 투여기간은 영향을 주지 않았다. 그러나 알프라졸람을 1일 4 mg 이상 투여받는 환자는 1일 4 mg 이하 투여받는 환자보다 zero 용량까지 약물을 감량하기가 더 어려웠다.

알프라졸람을 포함한 모든 벤조디아제핀계 약물은 정신적 의존성의 위험이 있다. 정신적 의존성의 위험이 1일 4 mg 이상의 용량으로 장기간 투여하는 경우 증가하며, 알코올 또는 약물남용의 기왕력이 있는 환자에서 더 증가할 수 있다.

4. 일반적 주의

1) 졸음, 주의력, 집중력, 반사운동능력 등의 저하가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자  는 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.

2) 장기간 치료시 혈액검사, 간기능 검사, 요검사를 정기적으로 실시하도록 한다.

3) 이상반응의 자발보고에 의하면, 금단 발작이 자낙스정의 투여 중단과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 대부분 단회성 발작이었으나, 반복성 발작 및 경련 중첩증도 보고되었다. 이 약을 복용중인 환자에게 투여를 중지하고자 할 경우에는 좋은 치료상태를 유지하면서 천천히 용량을 감소하여야 하며, 보통 3일 간격으로 0.5mg 이하로 감량하는 것이 제시되어 있으며 더 낮은 용량이 요구되는 경우도 있다.

4) 심한 우울증 또는 자살 의도가 있는 환자에게 투여할 경우에는 적절한 처방용량으로 신중하게 투여해야 한다. 공황장애는 원발성 및 속발성 우울증에 수반되어 치료받지 않은 환자중에서 자살하였다는 보고가 증가하고 있으므로 이 약의 고용량 투여에 의한 공황장애환자치료시 중증 우울 증 환자 또는 자살할 소인이 있는 환자를 치료할 때와 같이 특히 주의한다.

5) 우울증 환자에게 투여시 경조증 또는 조증이 보고되었다.

6) 유지 용량을 복용하는 공황 장애 환자에서 자낙스정의 투약간 이른 아침에 불안과 응급성 불안 증상이 보고되었다.

7) 알프라졸람은 약한 요산배설 촉진효과가 있다. 요산배설 촉진효과가 있는 다른 약물은 급성 신부전을 일으키는 것으로 보고되었지만, 알프라졸람의 투여에 의한 급성 신부전은 보고된 바 없다.

8) 이 약의 유효성을 보여주는 체계적인 임상시험에서 불안장애는 4개월간, 공황장애는 4-10주 간으로 설정된 바 있다. 그러나, 공황장애 환자는 8개월까지 치료될 수 있다. 의사는 개개의  환자에 대한 약물의 유용성을 기간별로 재평가 하여야 한다.

9) 이 약을 정신병, 우울증의 1차 선택약물로 투여해서는 안 된다.

5. 상호작용

1) 다음 약물과의 병용 또는 알코올 섭취에 의하여 이 약의 중추신경 억제작용이 증강될 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하는 것이 바람직하나 부득이하게 투여할 경우에는 신중히 투여해야 한다 : 페노치아진계 약물, 바르비탈계 약물, MAO 저해제 및 기타 항우울약, 진정최면제, 마약성 진통제, 마취제, 항히스타민제

2) 이미프라민, 데시프라민의 정상상태 혈장농도가 1일 4mg까지의 용량으로 이 약과 병용투여  에 의해서 각각 평균 31% 및 20%가 증가된 것으로 보고된 바 있으며 이러한 변화의 임상적 유의성은 밝혀진 바 없다.

3) 이 약의 대사에 간섭하는 약물과 병용투여할 경우에 약동학적 상호작용이 일어날 수 있다. 간대사효소 CYP3A를 저해하는 약물은 이 약의 농도와 활성을 증가시킬 수 있다. 이 약에 대한 체외시험과 임상시험 및 이 약과 유사하게 대사되는 약물과의 임상시험에 의하면, 다양한 상호작용 및 많은 약물들과의 상호작용 가능성이 제시되었다. 자료의 형태와 상호작용 정도에 근거하여, 권고사항은 다음과 같다.

① 이 약은 CYP3A 효소에 의해 대사되며 동일경로로 대사되는 아졸계 항진균제(케토코나졸, 이트라코나졸)와 병용시 이 약의 대사가 저해되어 작용이 증강될 수 있으므로 병용투여하지 않는다. 또한 동일한 경로로 대사되는 음식물과도 상호작용을 나타낼 수 있으므로 주의한다.

② 이 약을 네파조돈, 플루복사민, 시메티딘과 병용투여할 경우에는 신중히 투여해야 하여 용량의 감소를 고려해야 한다.

③ 이 약을 다음의 약물들과 병용투여할 경우에는 신중히 투여해야한다.

● 플루오세틴: 이 약과 병용 투여하는 경우, 알프라졸람의 최대 혈장농도가 46% 증가, 청소율이 21% 감소, 반감기가 17% 증가, 그리고 정신운동 수행 측정치가 감소하였다.

● 프로폭시펜: 이 약과 병용 투여하는 경우, 알프라졸람의 최대 혈장농도가 6% 감소, 청소율이 38% 감소, 그리고 반감기가 58% 증가하였다.

● 경구용 피임제: 이 약과 병용 투여하는 경우, 알프라졸람의 최대 혈장농도가 18% 증가, 청소율이 22% 감소, 그리고 반감기가 29% 증가하였다.

④ 다른 벤조디아제핀계 약물과의 임상시험에서 상호작용 가능성이 있는 약물

딜티아젬, 이소니아지드, 에리스로마이신 및 클래리스로마이신 같은 마크로라이드계 항생제, 자몽 주스.

⑤ 알프라졸람의 체외시험에서 상호작용 가능성이 있는 약물

세르트랄린 및 파록세틴. 그러나, 알프라졸람 1 mg 단회 투여와 세르트랄린 1일 50-150 mg 투여한 생체내시험에서는 알프라졸람의 약동학에 임상적으로 유의한 영향를 보이지 않았다.

⑥ 다른 벤조디아제핀계 약물의 체외시험에서 상호작용 가능성이 있는 약물

에르고타민, 사이클로스포린, 아미오다론, 니카르디핀 및 니페디핀.

⑦ 이 약과 HIV 프로티아제 저해제(리토나빌)의 상호작용은 복잡하고 시간 의존적이다. 리토나빌의 저용량투여로 이 약의 청소율에 장애를 초래하여 소실 반감기가 연장되고 임상효과가 증가된다. 그러나, 리토나빌의 장기간 투여에 의해서는, CYP3A 효소의 유도에 의해서 이러한 저해효과가 상쇄된다. 이 경우에는 알프라졸람의 용량을 조절하거나 투여를 중단해야한다.

4) 카르바마제핀과의 병용에 의해 이 약의 작용이 감소되었다는 보고가 있다.

5) 시사프리드와 병용투여시 경구용 벤조디아제핀계 약물의 흡수가 촉진되어 진정효과가 증강될 수 있으므로 신중히 투여해야 한다.

6) 다른 벤조디아제핀계 약물과 병용투여하는 것은 약물의존성의 위험성을 증가시킬 수 있다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 벤조디아제핀계 약물의 투여시 기형발생과 출생후 발달 및 행동에 대한 영향의 연구자료는 일치하지 않는다. 다른 벤조디아제핀계열의 약물에 대한 과거의 연구에서, 약물의 자궁내 노출로 기형이 나타날 수도 있음이 보고되었다. 다른 벤조디아제핀계 약물에 대한 최근의 연구에서는 어떠한 손상도 입증되지 않았다. 임신 후기 3개월이나 분만시 벤조디아제핀계 약물에 노출된 영아에서 이완소아증후군(근긴장저하)이나 신생아금단증상(신경과민, 진전, 과긴장등), 포유곤란, 졸음, 황달증가가 일어났다는 보고가 있다. 이 약을 임신중에 복용하거나, 복용중에 임신이 된 경우에는 태아에게 위험의 가능성이 있음을 환자에게 알려줘야 한다. 임신후기의 부인에게는 투여하지 않는다.

2) 모유중 벤조디아제핀계 약물의 농도는 낮게 발견되지만, 모유중으로 이행하여 신생아에 기면, 체중감소 등을 일으킨 경우가 다른 벤조디아제핀계 약물(디아제팜)에서 보고되어 있고 또한 황달을 증강시킬 가능성이 있으므로 수유부에의 투여를 피하는 것이 바람직하나 부득이하게 투여할 경우에는 수유를 중단한다.

7. 소아에 대한 투여

(중략)

8. 고령자에 대한 투여

고령자에서는 운동실조, 과다진정 등의 부작용이 나타나기 쉬우므로 가능하면 저용량에서부터 투여하는 등 신중하게 투여해야 한다.

9. 임상검사치에의 영향

(중략)

10. 과량투여시의 처치

1) 이 약을 과량투여하면 약리작용의 연장으로서 졸음, 운동협조 실조, 불명료 언어, 혼수, 호흡  억제를 유발하게 된다. 다른 약물을 병용 또는 에탄올을 섭취하지 않는다면 중대한 속발증은 드물게 일어난다.

2) 알프라졸람의 과량 투여와 관련된 사망이 보고된 바 있다. 또한, 알프라졸람을 포함한 벤조디아제핀계 약물과 알코올의 병용 투여시 과량 투여에 의한 사망이 보고되었으며, 이 사망자들 중 일부에서 측정된 알코올 수치는 일반적인 알코올에 의한 사망자의 수치보다 낮았다.

3) 과량투여시에는 1차적으로 호흡기계와 심혈관계 기능에 대한 처치를 한다. 즉각적인 구토의 유도 및/또는 위세척을 하고 모든 약물의 과량투여시와 마찬가지로 호흡, 맥박 및 혈압을 관찰하여, 필요시 통상적인 처치를 하며, 또한 정맥내 수액을 투여하고 적절한 기도유지를 해주어야 한다.

4) 인위적인 이뇨나 투석의 효용은 확립되지 않았다.

5) 과량투여를 치료할 때에 의사는 환자가 여러 약물을 복용했을지도 모른다는 것을 염두에 두어야 한다.

6) 동물시험에서 이 약을 정맥내 대량투여(체중 kg당 195mg 이상, 사람의 1일 최대용량 10mg의 975배)후 심폐허탈이 나타났다. 이 증상은 인공 양압호흡 및 레바르테레놀의 정맥내 주입으로 회복될 수 있었다.

7) 이 약을 과량투여한 경우, 또는 과량투여가 의심되는 경우 플루마제닐(벤조디아제핀 수용체 길항제)은 호흡기계와 심혈관계 기능의 처치에 보조제로 사용될 수 있다. 플루마제닐로 처치할 때는 플루마제닐에 의한 발작의 위험성을 고려하고 사용전에 반드시 플루마제닐의 사용상의 주의사항(‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.’ ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.’ ‘5. 상호작용’ 항 참고)을 읽어야 한다. 투여한 약물이 특별히 정해지지 않은 상태에서 플루마제닐을 투여받은 환자에게 새로 이 약을 투여할 경우에는 이 약의 진정․항경련 작용이 변화 또는 지연될 수 있다.

12. 기타

(중략)

2) 랫트에 3, 10 및 30 mg/kg/day의 용량(사람의 최대 권장용량의 15배 - 150배)으로 2년간 경구 투여한 동물시험에 의하면, 암컷에서 용량 의존적인 백내장의 증가와 수컷에서 용량 의존적인 각막 혈관신생의 증가 경향을 보였다. 이러한 손상은 투여한지 11개월 이후에 나타났다.