안전성․유효성 검토서

(최초)

2006.12.1.

① 신청자	(주)글락소 스미스클라인 김진호			② 문서번호	자료제출의약품
③ 제품명	웰부트린엑스엘정300밀리그람(염산부프로피온) 웰부트린엑스엘정150밀리그람(염산부프로피온)					④ 분류번호	전문
⑤ 원료약품 분량(주성분)		⋅웰부트린엑스엘정300밀리그람(염산부프로피온) 이 약 1정 중 염산부프로피온(별규) 300 mg ⋅웰부트린엑스엘정150밀리그람(염산부프로피온) 이 약 1정 중 염산부프로피온(별규) 150 mg
⑥ 효능․효과 (신청사항)	주요우울증
⑦ 용법․용량 (신청사항)	이 약을 부수거나 쪼개지 말고 통째로 삼켜야 하며 씹어서 복용하지 않도록 한다. 이 약은 발작의 위험성을 최소화할 수 있는 방법으로 투여하는 것이 특히 중요하다. 투여 초기에 자주 관찰되는 초조, 극도로 산만한 행동, 불면을 최소화하도록 용량을 단계적으로 증가시키는 것도 중요하다. 필요하면 용량을 일시적으로 감소시키거나 중～장시간 작용하는 진정수면제를 단기간 투여하여 이러한 영향을 조절할 수 있으나 보통 투여 첫 주 이후에는 진정수면제를 투여할 필요가 없다. 취침시간을 피해 투여하면 불면을 최소화 할 수 있고, 계속된 이상반응으로 고통을 호소할 경우에는 증량을 중지해야 한다. 1. 초기 용량 성인에 있어서 이 약의 목표 상용량은 300mg/day으로 오전에 1회 투여한다. 최소 4일간 이 약 150mg 1정을 오전에 1회 투여하고 환자의 내약성이 적절하면 300mg 1정을 1일 1회로 증량하되 최소 24시간 이상의 투여간격을 두도록 한다. 2. 300mg/day 이상으로 용량 증가 다른 항우울제와 마찬가지로 이 약의 항우울 작용은 4주 이상 확연하게 나타나지 않을 수 있다. 300mg/day 용량으로 수주간 투여 후에도 증상이 개선되지 않는 환자에서는 최대 450mg/day까지 증량을 고려할 수 있다. 3. 유지용량 급성 에피소드 형태의 우울증에 대한 약물요법은 급성 에피소드가 사라진 이후에도 수개월 또는 그 이상 지속해야 한다는 것이 일반적인 견해이다. 유지요법에 요구되는 이 약의 용량이 초기 반응을 달성하는데 필요한 용량과 동일한지를 확인할 수는 없다. 따라서 유지요법의 필요성 여부와 유지요법에 적합한 용량을 결정하기 위해 정기적으로 환자들을 재평가해야 한다. 4. 염산부프로피온 일반정 또는 염산부프로피온 서방정을 투여중인 환자에서의 이 약으로의 전환 염산부프로피온 일반정 또는 염산부프로피온 서방정을 투여중인 환자에서의 이 약으로의 전환은 총 1일 용량이 동일한 경우에 한해 가능하다. 현재 염산부프로피온 일반정을 300mg/day(예를 들어, 100mg 1일 3회) 용량으로 복용하고 있는 환자는 이 약 300mg을 1일 1회 복용하는 것으로 전환될 수 있다. 또한 현재 염산부프로피온 서방정을 300mg/day(예를 들어, 150mg 1일 2회) 용량으로 복용하고 있는 환자는 이 약 300mg을 1일 1회 복용하는 것으로 전환될 수 있다. ․간기능 장해 환자 중증 간경변증 환자에게 이 약을 투여할 경우에는 매우 주의해야 하며 이들 환자에서는 2일에 150mg을 초과하지 않아야 한다. 이 약은 간기능 장해 환자(경증～중등증의 간경변 포함)에게 주의하여 투여해야하며 경증～중등증의 간경변증 환자의 경우에는 투여횟수 및/또는 투여용량 감소를 고려해야 한다. ․신기능 장해 환자 이 약은 신기능 장해 환자에게 주의하여 투여해야 하며, 투여횟수 및/또는 투여용량 감소를 고려해야 한다.
⑧ 저장방법 및 유효기간 (신청사항)			기밀용기, 25℃이하 보관. 제조일로부터 18개월
⑨ 기원및개발의 경위			웰부트린서방정150mg 1일 1회 또는 1일 2회 투여 → 웰부트린엑스엘정150mg, 300mg 1일 1회 투여 ⇒ 환자의 복약순응도 향상
⑩ 약리작용 기전		비삼환계, 비MAO저해제 항우울제 inhibition of reuptake of norepinephrine and dopamine
⑪ 국내외사용현황		⋅국내 : - 웰부트린서방정 150 mg((주)GSK, '02.1.허가) - 웰정(참제약, 염산부프로피온100mg, '02.1.허가) ⋅국외 : - FDA : Wellbutrin 100 mg, 75 mg (GSK) Wellbutrin SR 50, 100, 150, 200 mg (GSK, 우울증) =Zyban(sustained release tablets)150mg(GSK, 금연보조) Wellbutrin XL 150 mg, 300 mg (GSK)
⑫ 관련조항		• 안유규정(제2003-17호) 제2조제1항제2호 관련 [별표2] [별첨] 새로운 제형(동일투여경로) 중 [서방정 → 서방정] - 주1. 가. 동일유효성분의 서방성 제제가 이미 허가된 바 있는 품목의 경우 • 안유규정(제2003-17호) 제2조제1항제2호 관련 [별표2] 유효성분의 함량만의 증감 단일제
⑬ 검토결과	시정적합
	<시정사항> [별첨] 시정사항 참조
※ 참고사항	수입완제

담당자	연구관	팀 장

[별첨]

시 정 사 항

가. 용법․용량

(중략)

1. 초기 용량

성인에 있어서 이 약의 목표 상용량은 300mg/day으로 오전에 1회  투여한다. 최소 4일간 이 약 150mg 1정을 오전에 1회 투여하고 환자의 내약성이 적절하면 300mg 1정을 1일 1회로 증량하되 최소 24시간 이상의 투여간격을 두도록 한다.

2. 유지용량

(중략)

3. 염산부프로피온 서방정을 투여중인 환자에서의 이 약으로의 전환

염산부프로피온 서방정을 투여중인 환자에서의 이 약으로의 전환은 총 1일 용량이 동일한 경우에 한해 가능하다. 현재 염산부프로피온 서방정을 300mg/day(예를 들어, 150mg 1일 2회) 용량으로 복용하고 있는 환자는 이 약 300mg을 1일 1회 복용하는 것으로 전환될 수 있다.

• 간기능 장해 환자

(중략)

나. 사용상의 주의사항

1. 경고

(중략)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 발작의 위험이 있는 환자

(중략)

• 용량: 1일 권장용량인 300mg/day까지 투여했을 때 발작 발생률은 약 0.1%(1/1000)이고 400mg/day까지의 부프로피온 서방정을 투여했을 때 발작 발생률은 약 0.1% (1/1000)로 증가한다. 300~450mg/day까지의 부프로피온 일반정제를 투여했을 때 발작 발생률은 0.4% (3200명 중 13명)이었다. 발작 발생률 0.4%는 다른 항우울제에서 보다 더 높을 수 있고 이 약 300mg/day까지 투여했을 때의 4배이다. (중략)

※ 발작 위험을 감소시키기 위한 권장사항 :

• 이 약의 1일 총 투여량이 300mg을 넘지 않아야 한다.

• 용량 증가는 단계적으로 한다.

2) 간장해 환자: (중략)

4. 이상반응

<금연시 니코틴 의존을 치료하기 위한 단기간의 보조요법>

1) 임상시험 결과 보고된 이상반응 :

금연보조제로서 니코틴 의존을 치료하기 위해 부프로피온 서방정을 투여했을 때의 내약성은 매우 우수하였다. [표 1]에는 중추 비교임상시험 투여 단계에서  1% 이상 발생한 이상반응 또는 위약 투여시와 비교하여 부프로피온 서방정, 니코틴 패치요법(NTS) 혹은 부프로피온 서방정과 NTS의 병용요법에서 더 빈번히 보고된 이상반응을 나타내었다.

[표 1] 1% 이상으로 위약보다 더 빈번히 발생한 이상반응의 발생률(%)

발현부위	이상반응	부프로피온서방정 300mg/day (243명)	니코틴 패치 (243명)	부프로피온서방정과 니코틴 패치(244명)	위약 (159명)

(중략)

2) 임상 경험을 통하여 보고된 이상반응 : 임상 시험 및 시판 후 조사를 통해 확인된 부프로피온 서방정의 이상반응을 발현 부위별로 분류하여 아래에 나타내었다. 금연이 니코틴 금단 증상과 흔하게 관련되어 있고 금단 증상 중 일부가 부프로피온 서방정과 관련된 이상반응으로 인식되어 있음에 주목하는 것이 중요하다. 발현빈도에 따라 드물게(0.1% 미만), 때때로(0.1∼1%) 또는 이러한 용어가 없는 것 (1% 이상이거나 빈도불명)으로 구분하여 아래에 나타내었다.

(중략)

<우울증>

1) 임상시험 결과 보고된 이상반응 :

위약 대조 임상시험에서, 부프로피온 서방정 300mg/day, 400mg/day를 투여한 환자들의 각각 9%, 11%의 환자와 위약군에서는 4%의 환자가 이상반응으로 시험을 중단하였다. 300 또는 400mg/day 투여군에서 최소 1% 이상의 환자가 시험을 중단하고 위약군에 비해 발생률이 최소  2배 이상이었던 이상반응을 [표 2]에 나타내었다. [표 3]에는 위약 대조 임상시험에서, 부프로피온 서방정 300 또는 400mg/day 그리고 위약을 투여했던 환자에서 발생한 이상반응을 열거하였다. (중략)

[표 3]에서 5% 이상의 환자에서 보고되었고 위약군과 비교했을 때 발생률이 두 배 이상인 이상반응은 다음과 같다.

- 부프로피온 서방정 300mg/day 투여시 : 식욕부진, 구갈, 발진, 발한, 이명, 진전

- 부프로피온 서방정 400mg/day 투여시 : 복통, 동요, 불안, 어지럼증, 구갈, 불면, 근육통, 오심, 심계항진, 인두염, 발한, 이명, 빈뇨

[표 2] 위약대조 시험에서 이상반응으로 인한 시험약 투여 중단

이상반응	부프로피온 서방정 300mg/day (n=376)	부프로피온 서방정 400mg/day (n=114)	위약 (n=385)
발진 오심 불안 편두통	2.4% 0.8% 0.3% 0.0%	0.9% 1.8% 1.8% 1.8%	0.0% 0.3% 0.3% 0.3%

[표 3] 위약대조시험에서 시험약 투여시 보고된 이상반응 *

발현부위	이상반응	부프로피온 서방정300mg/day (n=376)	부프로피온 서방정400mg/day (n=114)	위약 (n=385)

(중략)

* 부프로피온 서방정 300 또는 400mg/day를 투여한 환자의 최소 1%에서 보고되었으나 위약군에서 보고된 이상반응 발생률과 같거나 위약군에서 보다 더 빈번하게 보고된 이상반응에는 꿈 이상, 사고에 의한 손상, 여드름, 식욕 증가, 등통, 기관지염, 무월경, 소화불량, 방귀, 인플루엔자 증상, 고혈압, 목 통증, 호흡기계 이상, 비염, 치아 이상이 있다.

(중략)

<부프로피온의 임상 및 시판 후 조사에서 관찰된 기타 이상반응>

위에서 보고한 이상반응 이외에, 부프로피온 일반정에 대한 임상시험 및 시판 후 조사에서는 물론, 우울증 환자 및 비우울증인 흡연자에게 부프로피온 서방정을 투여한 임상시험 및 시판 후 조사에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.

부프로피온 서방성 제제를 투여한 임상시험에서 발생한 이상반응의 빈도를 아래에 기술 하였다. 우울증 치료제(n = 987)로 또는 금연보조제(n = 1,013)로 부프로피온 서방정을 투여한 위약대조 시험에서 최소 1회 이상 치료 시 발생한 이상반응을 경험한 환자의 비율, 혹은 항우울제로 부프로피온 서방정 을 투여했을 때의 공개조사(n = 3,100)에서 투약 중단이 요구되었던 이상반응을 경험한 환자의 비율을 빈도수로 나타내었다. 표 1∼3에 기재된 것을 제외하고 부프로피온 서방정 투여 시 발생했던 모든 이상반응을 나타내었다. 여기에는 부프로피온 서방정 투여와 합리적으로 관련이 없는 이상반응, 중증이 아니고 2명 이하의 환자에서 나타난 이상반응도 포함시켰다. 임상적으로 중요한 이상반응은 ‘사용상 주의사항’의 기타 항에 기재하였다.

(중략)

5. 일반적 주의

(중략)

2) 동요 및 불면 : 환자들은 [표 4]에서와 같이 동요, 불안, 불면을 경험하였다. 임상시험에서 이들 증상은 때때로 진정제/안정제의 투여를 필요할 정도로 두드러졌다. 부프로피온 서방정 300과 400mg/day군 환자의 각 1%와 2.6%에서, 위약군의 0.8%에서 부프로피온 서방정 투여 중단이 필요할 정도로 증상이 중증이었다.

[표 4] 위약 대조 임상시험에서 동요, 불안, 불면의 발생률

이상반응	부프로피온 서방정 300mg/day (n=376)	부프로피온 서방정 400mg/day (n=114)	위약 (n=385)
동요 불안 불면	3% 5% 11%	9% 6% 16%	2% 3% 6%

3) 정신병, 혼란, 다른 신경정신계 증상 : 부프로피온 일반정 또는 부프로피온 서방정을 투여한 우울증 환자에서 망상, 환각, 정신병, 집중력 장애, 편집증, 혼란과 같은 여러 가지 신경정신계 증상 및 증후가 나타났고 일부에서는 부프로피온 서방정의 용량 감소 및/또는 중단에 의해 증상이 경감되었다.

(중략)

[표 5] 위약 대조시험에서 체중증가 및 체중감소

이상반응	부프로피온 서방정 300mg/day (n=339)	부프로피온 서방정 400mg/day (n=112)	위약 (n=347)
체중증가 > 5 Ibs 체중감소 > 5 Ibs	3% 14%	2% 19%	4% 6%

(중략)

6) 우울증 : 우울감은 니코틴 투여 중단에 의한 증상일 수 있다. 드물게 자살 성향을 포함한 우울증이 금연을 시도중인 환자에서 보고되었다. 이러한 증상은 부프로피온 서방정 투여기간 동안에도 보고되었으며 일반적으로 투여 초기단계에서 발생하였다.

(중략)

9) 심혈관계에 대한 영향

① 임상 시험에서, 몇몇 중증 사례에서는 응급치료를 필요로 했던 고혈압이 이 약 단독 및 니코틴 대체요법과 병용했던 환자에서 보고되었으며 이미 고혈압이 존재한다는 증거가 있는/없는 환자에서 모두 관찰되었다. 금연 목적으로 부프로피온 서방정, 니코틴 패치요법, 니코틴 패치요법과 부프로피온 서방정의 병용요법, 위약을 비교한 임상시험에서 병용 요법군 환자에서 투약 후의 고혈압의 발생률이 더 높았다. 이 시험에서 부프로피온 서방정과 니코틴 패치요법을 병용한 환자의 6.1%에서 고혈압을 경험하였고 이는 부프로피온 서방정, 니코틴 패치요법, 위약군의 환자에서 각각 2.5%, 1.6%, 3.1%가 경험했던 것과 비교되었다. 이들 환자의 대부분에서 이미 고혈압을 앓고 있었음이 증명되었다. 부프로피온 서방정과 니코틴 패치요법을 병용한 환자 중 3명(1.2%)에서와 니코틴 패치요법을 실시한 환자 1명(0.4%)에서 고혈압으로 인해 투약을 중단하였으나 부프로피온 서방정 또는 위약군에서는 투약을 중단한 환자는 없었다.

② 치료되지 않는 1단계 고혈압을 앓고 있는 비-우울증 환자(흡연자 및 비흡연자 모두 포함)에 대한 연구에서 부프로피온은 혈압에 대하여 통계적으로 유의한 영향을 나타내지 않았다. 또한 안정형 심장질환 환자에 있어서의 금연에 대한 연구에서 부프로피온 서방정의 내약성은 양호하였다. 그러나 혈압 증가(때때로 중증)와 관련된 자발적 보고들이 있었다. 따라서 부프로피온과 니코틴 대체요법을 병용하는 환자의 경우 혈압 증가가 나타날 수 있으므로 혈압 모니터링이 권장된다.

③ (중략)

10) 의사는 다음 사항을 환자들과 상의하도록 권고된다 :

① 초기 투약 기간 동안 이 약을 투여시 발작 위험률을 최소화하기 위해 투여간격을 최소 24시간으로 하도록 복약지도한다.

(중략)

6. 상호작용

(중략)

10) 니코틴패치요법 : 니코틴 패치와의 병용요법을 시작하기 전에 의사는 니코틴 패치에 관한 처방정보를 참고해야 한다. 부프로피온 서방정과 니코틴패치요법을 병용시 더 높은 고혈압 발생율이 보고된 바 있으므로, 부프로피온과 니코틴패치요법을 병용하는 경우 약물 투여와 관련하여 혈압이 상승될 수 있으므로 혈압 모니터링이 권장된다.

(중략)

다. 저장방법 및 사용기간

기밀용기, 실온(15~30℃)보관, 제조일로부터 18개월