안전성․유효성 검토서

(최초, 변경)

2009년 6월   일

① 회사명	현대약품(주)	② 문서번호	20080269463 20080269467 (2008.10.31.)
③ 제품명	노벨진캡슐25mg,50mg	④ 구분	수입, 전문, 희귀, 392
⑤ 원료약품분량 (주성분)	1캡슐(454mg)중 초산아연2수화물 (별규) 83.92, 167.84mg (아연으로서 25, 50mg )
⑥ 성상	25mg - 청색의 불투명한 캡슐제이다 50mg - 오렌지색의 불투명한 캡슐제이다
⑦ 신청 효능․효과	윌슨병(간렌즈핵변성증)
⑧ 신청 용법․용량	성인은 아연으로서 통상 1회 50mg 을 1일 3회 경구복용한다. 그리고 연령, 증상에 따라 적절히 증감하며, 최대투여량은 1일 250mg (1회 50mg을 1일 5회 투여)으로 한다. 6세이상의 소아에게는 아연으로서 통상 1회 25mg을 1일 2회 경구투여한다. 그리고 어떠한 경우에도 식전 1시간이상 또는 식후 2시간이상 시간을 두고 투여할 것
⑨ 신청 저장방법 및 유효기간	실온(1-30℃)보관, 제조일로부터 36개월 ☞ 직접포장용기 : 용기(HDPE), 시트(LDPE), 캡(폴리프로필렌, OPP필름, 접착용LDPE, 발포폴리에틸렌)
⑩ 기원 및 개발경위	- 신청품목은 미국의 Teva Pharmaceutical사에서 개발한 것으로, 미국에서는 Galzin으로, 유럽에서는 Wilzin으로 각각 1997년1월 및 2004년10월에 시판허가를 얻었음. 일본에서는 노벨파마(주)가 사용권을 획득하였음. - 윌슨병은 유전성 질환으로 간이나 뇌에 구리[銅]가 이상축적을 하여 간경변, 대뇌기저핵의 변성, 각막 가장자리에 녹갈색의 고리 모양이 생기는 병.
⑪ 약리작용 기전	- 경구용 아연염(보통 초산아연)은 윌슨병에서 구리흡수 저해제로 작용함.아연은 축적된 구리를 없애는 장관내 metallothionein (MT)의 생성을 증가시키고, MT는 음식중 구리, 내인성 구리와 결합하여 분변으로 배설된다.
⑫ 국내외 사용현황	<국내 초산아연2수화물 함유제제> ○ 영양수액주사제 “뉴트리플렉스리피드플러스주사”등 3 품목 <신정제품 국외 현황, 2009.1.2. 검색> ○ 희귀지정현황 • 미국 1985.11. 6. • EMEA 2001. 7.31. ○ 품목허가현황 • 미국 “GALZIN™” 1997. 1.28. 허가(허가사항 2002.3.14. 갱신) • EMEA “Wilzin" 2004.10.13. 허가(허가사항 2007.9.6. 갱신) • 일본 “ノベルジン(Nobelzin)” 2008.1.25. 허가
⑬ 관련조항	의약품등의품목허가․신고․심사규정 (제2008-56호, 2008.8.14.) 제2조제8호, [별표1]1.새로운 효능군 및 2. 유효성분의 새로운 조성(복합제→단일제), 3. 새로운 투여경로(주사제→경구제), 제28제1항(희귀의약품) 희귀의약품지정에관한규정(제2008-67호, 2008.10.17.)
⑭ 검토결과	시정적합
※ 참고사항

종류: 안전성유효성심사(허가신청)

담당자	연구관	과 장
김규봉	장정윤	신 원

붙임1. 검토의견서(시정사항)

□ 제조방법

직접 용기, 포장의 재질’의 내용을 “용기(HDPE), 시트(LDPE), 캡(폴리프로필렌, OPP필름, 접착용LDPE, 발포폴리에틸렌)

□ 효능효과

윌슨병

□ 용법용량

성인은 아연으로서 통상 1회 50mg을 1일 3회 경구투여하며, 이 약의 최대투여량은 1일 250mg(1회 50mg을 1일 5회 투여)으로 한다. 임부 및 6세 이상 소아에게는 아연으로서 통상 1회 25mg을 1일 3회 경구 투여한다.

증상이 나타나는 윌슨병 환자의 초기 치료는 킬레이트제를 사용하거나 킬레이트제와 이 약을 병용 사용할 수 있다. 증상이 나타나지 않는 윌슨병 환자의 초기 치료시 이 약의 단독 투여가 가능하다. 이 약과 킬레이트제와 병용 투여시 1시간 이상 투여간격을 둔다.

식전 1시간 이상 또는 식후 2시간이상 시간을 두고 경구 투여한다.

용량 변경시 뇨중 동 배설량 및 뇨중 아연 배설량에 따라 용량을 조절한다. 다음 표를 참고하여 신중하게 용량을 변경하고, 이 약을 지속적으로 투여할 경우, 환자의 증상 추이를 정기적으로 검사한다.

항 목	참고치
24시간 뇨중 동 배설량	0.05-0.125mg/일
24시간 뇨중 아연 배설량	2.0mg/일

□  사용상 주의사항

1. 경고

가. 이 약 초산아연제이수화물은 작용시간이 느려 증상이 있는 환자의 초기 치료에는 적합하지 않으므로, 증상이 있는 환자는 초기에 킬레이트제로 치료하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

가. 이 약의 주성분인 초산아연제이수화물에 과민 반응을 나타낸 환자.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

가. 고령자

나. 임부, 수유부

다. 소아 등

라. 비대상성 간장해환자[비대상성 간장해환자에 대한 사용경험은 없음]

4. 이상반응

가. 일본 임상시험에 있어서 안전성평가 대상례 37례 중 34례(91.9%)에서 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. : 혈중 리파제증가(28례), 혈중 아밀라제증가(20례), 혈중 철 농도 감소(17례), 위 불쾌감(6례), 혈중 총콜레스테롤 감소(4례), 뇨잠혈 양성(4례), 혈중 ALT(GPT) 증가(3례), 백혈구감소(3례), 뇨중 단백 양성(2례), 알부민 감소(2례), 오심(2례)이 보고되었으며, 구토, 복통, 설사, 구내염, 간비대, 방광염, 맥립종, 두통은 각 1례씩 보고됨.

나. 미국에서의 임상 시험에서 총 148례중 위 불쾌감(11례), 오심(1례), 월경 기간중 철 결핍(1례)이 보고되었으며, 인과관계가 없는 이상반응으로 체중감소(4례), 다발성경화증(2례), 실신(1례), 바이러스감염(1례), 진전(1례)이 보고되었으며, 중대한 이상반응으로 식도정맥류출혈(1례), 자궁파열 및 유산(1례)이 보고되었다.

5. 일반적 주의

가. 이 약의 투여개시 초기에는 적어도 1개월마다 간기능검사, 뇨중 동 배설량 및 뇨중 아연 배설량 검사를 실시한다. 특히, ALT(GPT)의 변동에 주의함과 동시에 필요한 경우 투여량을 조절한다.

나. 이 약 투여에 의해 아밀라제 및 리파제의 이상이 장기적으로 지속될 경우에는 췌장기능검사(종양마커를 포함)를 고려한다.

6. 상호작용

가. 병용시 주의할 것

약제명 등	임상증상, 처치방법	기전, 위험인자
킬레이트제 페니실라민 염산트리엔틴	이 약 및 킬레이트제의 효과를 약화시킬 우려가 있으므로 1시간이상의 간격을 두고 투여할 것	동시투여할 경우, 이 약이 킬레이트되어 이 약 및 킬레이트제의 흡수율이 저하할 가능성이 있다.
음식물	이 약의 효과가 지연될 우려가 있으므로, 식전 1시간이상, 또는 식후 2시간이상 간격을 두고 투여할 것	동시 섭취할 경우, 본제의 흡수가 지연될 우려가 있다.

7. 고령자에 대한 투여

가. 일반적으로 고령자에서의 생리기능이 저하되어 있기 때문에 신중히 투여한다.

8. 임부 및 수유부에 대한 투여

가. 임부

임신 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 환자에 대한 사용 경험은 적기 때문에 신중히 투여한다. 단, 외국에서 임부에 투여할 때, 신생아에서 소두증 및 심장 장애가 각 1례씩 보고되었다. 또한 킬레이트제에 의한 임부에서 동 결핍에 의하여 최기형성이 보고되었다.

나. 수유부

아연이 유즙중으로 이행하여 수유중의 유아에게 아연유발성 동 결핍이 나타날 수 있으므로, 이 약 투여중에는 수유를 피한다.

9. 소아등에 대한 투여

가. 저체중신생아, 신생아, 영아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다.

10. 과량투여 및 처치

글루콘산아연의 과량투여에 의해 중증의 오심, 구토 및 부동성 어지러움이 나타난 례 및 초산아연의 과량투여에 의해 신부전 및 고혈당혼수를 동반하는 출혈성 췌장염에 의한 사망례가 보고되어 있다. 과량투여가 판명된 경우, 신속하게 위세척을 실시하거나, 최토시켜 미흡수된 아연을 제거함. 혈청중 아연 농도가 현저히 상승한 경우에는 킬레이트제에 의한 치료를 행한다.  끝.