<별지 3>

생물학적동등성시험 심사결과

2021년  1월  4일

① 신청자	일동제약(주)
② 접수번호	20200244357(2020.11.10.) 20200247920(2020.11.16.) 20200248009(2020.11.16.)
③ 제품명	아토미브정10/40밀리그램 아토미브정10/20밀리그램 아토미브정10/10밀리그램
④ 원료약품 분량	1정(478.4 mg) 중 아토르바스타틴칼슘삼수화물(별규) 43.4mg(아토르바스타틴으로서 40mg), 에제티미브(USP) 10mg 1정(312.0 mg) 중 아토르바스타틴칼슘삼수화물(별규) 21.7mg(아토르바스타틴으로서 20mg), 에제티미브(USP) 10mg 1정(228.8 mg) 중 아토르바스타틴칼슘삼수화물(별규) 10.85m(아토르바스타틴으로서 10mg), 에제티미브(USP) 10mg
⑤ 효능․효과	원발성 고콜레스테롤혈증 원발성 고콜레스테롤혈증(이형접합 가족형 및 비가족형) 또는 혼합형 이상지질혈증 환자의 상승된 총 콜레스테롤(total-C), LDL-콜레스테롤(LDL-C), 아포 B 단백(Apo B), 트리글리세라이드(TG) 및 non-HDL-콜레스테+롤을 감소시키고, HDL-콜레스테롤(HDL-C)을 증가시키기 위한 식이요법의 보조제로서 이 약을 투여한다. 동형접합 가족형 고콜레스테롤혈증(HoFH) 동형접합 가족형 고콜레스테롤혈증(HoFH) 환자의 상승된 총 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 감소시키기 위한 다른 지질저하 치료(예, LDL-Apheresis)의 보조제로서, 또는 다른 지질 저하 치료가 유용하지 않은 경우 이 약을 투여한다. 아토르바스타틴이 심혈관 이환율 및 사망률을 감소시키는 효과보다 이 약이 더 큰 유익성을 가진다는 것은 확립되지 않았다. 이 약은 이상지질혈증의 Fredrickson type I, III, IV 및 V 에 대해서는 연구되지 않았다. 고콜레스테롤혈증에 기인한 동맥경화성 혈관 질환의 위험성이 증가한 환자에게 지질조절약물을 투여할 때에는 많은 위험 인자를 고려해야 한다. 지질조절약물은 적절한 식이요법(포화지방 및 콜레스테롤 제한을 포함)과 함께 사용하고, 식이요법 및 다른 비약물학적 조치에 대한 반응이 불충분한 경우에 사용해야 한다(‘사용상의 주의사항’ 중 ‘14. 기타, 이상지질혈증 치료지침(NCEP ATP III Guideline 요약표)’항 참조). 이 약 투여에 앞서 이상지질혈증의 다른 이차적 원인(예를 들면, 당뇨, 갑상선기능저하증, 폐쇄성 간질환, 만성 신부전, LDL-콜레스테롤을 증가시키는 약물 및 HDL-콜레스테롤을 감소시키는 약물[progestin, anabolic steroid, 및 corticosteroid])을 확인하여야 하며, 필요한 경우 이차적 원인을 치료해야 한다. 지질 검사시에는 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 포함해야 한다. 트리글리세라이드 수치가 400mg/dL 이상(4.5mmol/L 이상)인 경우에는 초원심분리로 LDL-콜레스테롤 농도를 측정해야 한다. 급성 관상동맥 사고로 입원할 경우에는 입원 시 혹은 입원 후 24시간 이내에 지질을 측정해야 한다. 환자의 퇴원 전 혹은 퇴원 시에 LDL 저하치료를 시작하는데 있어 이 측정치가 참고가 될 수 있다.
⑥ 용법․용량	이 약은 식사와 관계없이 1일 1회 투여한다. 이 약을 투여하기 전 또는 투여 중인 환자는 반드시 표준 콜레스테롤 저하식을 지속적으로 해야 한다. 이 약의 투여량은 환자의 LDL-콜레스테롤의 기저치, 권장되는 치료목표치 및 환자의 반응에 따라 조절되어야 한다. 원발성 고콜레스테롤혈증 이 약의 용량범위는 1일 10/10mg∼10/80mg이다. 초회용량으로 1일 10/10mg 또는 10/20mg이 권장된다. LDL-콜레스테롤 감소가 더 많이(55% 이상) 요구되는 환자의 경우, 초회용량으로 1일 10/40mg이 권장된다. 이 약의 투여를 시작한 후 또는 용량을 적정한 후에는 2주 이상의 간격을 두고 혈중 지질 수치를 확인한 후 그에 따라 용량을 조절한다. 동형접합 가족형 고콜레스테롤혈증 동형접합 가족형 고콜레스테롤혈증 환자의 권장 용량은 1일 10/40mg 또는 10/80mg이다. 이 약은 다른 지질저하치료(예, LDL-Apheresis)의 보조제로서 또는 다른 지질저하치료가 유용하지 않는 경우 투여한다.
⑦ 저장방법 및 사용(유효)기간	기밀용기, 실온(1~30℃)보관, 제조일로부터 36개월
⑧ 관련조항	‧의약품등의 안전에 관한 규칙(총리령) ‧의약품의 품목허가·신고·심사규정(식약처고시) ‧의약품동등성시험기준 (식약처고시)
⑩ 제출자료	생물학적동등성시험결과보고서 [대조약 : 한국엠에스디(유), 아토젯정10/40밀리그램] 비교용출시험자료 (대조약 : 일동제약(주), 아토미브정10/40밀리그램)
⑪ 검토결과	적합
※ 참고사항 : 의약품제조품목 허가 - 아토르바스타틴칼슘 : 의약품동등성 확보 필요 대상 의약품 지정 [별표 1] 상용의약품 20번 - 에제티미브 : 의약품동등성 확보 필요 대상 의약품 지정 [별표 2] 고가의약품 66번 ※ 붙임 1. 생물학적동등성시험 검토요약 보고서

담당자	연구관	과 장
장정인	이경신	김호정

<붙임 1> 생물학적동등성시험 검토요약 보고서

<제출자료 목록>

○ 관련규정

‧의약품의 품목허가·신고·심사규정(식약처고시)

‧의약품동등성시험기준 (식약처고시)

- 제17조제3항 및 제7조2항(함량고저)

○ 제출자료 목록

1. 생물학적동등성시험에 관한 자료

- 생물학적동등성시험 결과보고서

2. 비교용출시험에 관한 자료

- 비교용출시험자료

<생물학적동등성시험 검토 요약>

○ 심사자의 종합적 검토의견

‧ 신청품목 일동제약㈜ 아토미브정10/40밀리그램은 의약품의 품목허가·신고·심사규정 제25조제2항제3호나목에 해당하는 품목으로서, 공고대조약인 한국엠에스디(유) 아토젯정10/40밀리그램과 생물학적동등성을 입증하였고, 신청품목 일동제약㈜ 아토미브정10/20밀리그램 및 아토미브정10/10밀리그램은 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라 이미 생동성을 인정받은 동일 제조업자 제제인 아토미브정10/40밀리그램과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 검토결과 적합함.

생물학적동등성시험에 관한 자료

시험약 아토미브정10/40밀리그램[일동제약(주)]과 대조약 아토젯정10/40밀리그램[한국엠에스디(유)]을 2×2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 58명의 혈중 에제티미브, 총 에제티미브 및 아토르바스타틴을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8 에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였음

<에제티미브>

구분		비교평가항목		참고평가항목
		AUC0~72hr (ngㆍhr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
대조약	아토젯정10/40밀리그램 [한국엠에스디(유)]	72.33±32.95	6.766±3.708	1.00 (0.50∼11.00)	20.51±16.94
시험약	아토미브정10/40밀리그램 [일동제약(주)]	76.37±34.10	6.440±3.834	1.00 (0.50∼11.00)	15.91±6.74
90% 신뢰구간* (기준 : log 0.8 ~ log 1.25)		log 0.9929 ~ 1.1242	log 0.8534 ~ 1.0932	-	-
(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값 ± 표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n = 58) AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간

구분		비교평가항목		참고평가항목
		AUC0~72hr (ngㆍhr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
대조약	아토젯정10/40밀리그램 [한국엠에스디(유)]	507.0±196.7	64.30±26.36	1.00 (0.50∼5.00)	18.78±18.72
시험약	아토미브정10/40밀리그램 [일동제약(주)]	527.2±201.3	60.55±21.13	1.00 (0.50∼5.00)	16.60±7.19
90% 신뢰구간* (기준 : log 0.8 ~ log 1.25)		log 0.9993 ~ 1.0912	log 0.8970 ~ 1.0304	-	-
(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값 ± 표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n = 58) AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간

<총에제티미브>

구분		비교평가항목		참고평가항목
		AUC0~48hr (ngㆍhr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
대조약	아토젯정10/40밀리그램 [한국엠에스디(유)]	84.34±35.28	28.12±18.84	1.00 (0.50∼4.00)	6.01±1.95
시험약	아토미브정10/40밀리그램 [일동제약(주)]	83.18±32.99	26.59±13.26	1.00 (0.50∼6.00)	6.41±2.62
90% 신뢰구간* (기준 : log 0.8 ~ log 1.25)		log 0.9343 ~ 1.0406	log 0.8712 ~ 1.1712	-	-
(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값 ± 표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n = 58) AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간

<아토르바스타틴>

2. 비교용출시험에 관한 자료

1) 비교용출시험자료

‧ 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라, 시험약 아토미브정10/20밀리그램 및 아토미브정10/10밀리그램은 대조약 아토미브정10/40밀리그램(일동제약(㈜)과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등함. 이에 따라 해당자료로서 생물학적동등성을 입증하였음.